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癌细胞还能变得乖乖的?听话的时候杀起来更简单

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学术经纬 2021-10-19 09:53

▎药明康德内容团队编辑

三阴性乳腺癌(TNBC)是一种更具攻击性的乳腺癌类型,TNBC的雌激素受体、孕激素受体和2型人上皮生长因子受体都为阴性,这意味着常规可以针对这些受体起效的疗法很难发挥作用。

不过,新加坡的研究者找到了一种可针对TNBC的潜在方法,他们发现治疗的机会就在于适当地改变癌细胞的状态。

尽管癌细胞具有强大的增殖和侵袭能力,但是它会在不同的细胞状态之间转换,比如从侵袭性较弱的状态(上皮类型)转变成侵袭性很强的状态(间充质类型),也被称作上皮-间充质转变(epithelial-mesenchymal transition,EMT)。

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而研究者考虑的便是逆转这一过程,实现间充质-上皮转变(MET)将癌细胞从强变弱,以此让相应疗法攻入它们内部。此举相比开发新药要更加简单,并且可增加疗法的有效性。

为此《科学-进展》的一项研究构建了一个小分子文库,用于筛查促进MET过程的化合物。在2700多种化合物中,类视黄醇展现出了最好的MET诱导效果。这是一种临床上已经可行的药物,应用在了急性早幼粒细胞白血病治疗中。

癌细胞状态的改变或成为化疗药物起作用的关键(图片来源:参考资料[2])

这说明能和类视黄醇相关的分子或许同样能发挥作用,比如一种视黄酸X受体激动剂bexarotene就显示出了极佳的抗癌作用。在测试中,经过bexarotene处理的间充质性乳腺癌细胞肿瘤样乳腺球的形成能力显著下降,间充质样细胞形态消失,展示出了MET效应。

此外,类视黄醇以及bexarotene造成的MET可以使间充质乳腺癌细胞失去致瘤性。当研究者将经过MET变化的乳腺癌细胞移植到小鼠体内后,肿瘤生长体积要明显小于对照组。

而对于已经移植了TNBC的小鼠,通过口服强饲法给予bexarotene,可以显著减缓肿瘤的生长速度,肿瘤负担明显降低(与对照相比)。通过检测癌细胞,研究者发现无论细胞状态,还是基因表达模式,乳腺癌细胞都已经发生了MET过程。

▲Bexarotene能够使小鼠的肿瘤生长变慢(图片来源:参考资料[2])

同时,研究者观测到癌细胞经历了bexarotene诱导的MET之后,细胞内部会充满着丰富的脂质液滴。这一点说明,癌细胞脂质代谢相关的过程可能已经被改变。要知道,癌细胞本身会想尽办法获得更多能量来增殖,脂肪酸也是能量来源的一种。

而现在随着MET的发生,脂肪酸并没有朝着分解的方向前进,反倒是逐渐储存了起来,这也预示着癌细胞的侵袭性已经降低了。

由于动物实验中乐观的结果,研究团队已经启动了一项为期三年的人体临床试验,用以研究bexarotene和化疗药物合用时的安全性和有效性。

“癌细胞有着各种狡猾的方法逃避治疗,或许我们在应对癌细胞之前改变它们的状态,能让药物更好地发挥作用,获得更好的临床治疗效果,”研究的主要作者Tam Wai Leong博士表示。

参考资料:

[1] Team discovers novel strategy to tameaggressive breast cancer and starts clinical trial. Retrieved Oct 14, 2021 fromhttps://medicalxpress.com/news/2021-10-team-strategy-aggressive-breast-cancer.html

[2] Loo S Y, Toh L P, Xie W H, et al. Fattyacid oxidation is a druggable gateway regulating cellular plasticity fordriving metastasis in breast cancer[J]. Science advances, 2021, 7(41):eabh2443.

免责声明:药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的,文中观点不代表药明康德立场,亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导,请前往正规医院就诊。

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