“合成生物学产学研最好的方式是做好分工,让做技术的人更专注地去做平台和技术,将市场分析给予到公司和企业,多方协作最后可以一同分享前沿科技带来的价值。”在谈及实验室技术与市场关系的时候,华南理工大学的林影这样说道。

这,也正是林影教授所为之践行的研究思路。

林影,华南理工大学生物科学与工程学院院长,教授,博士生导师。1983 年、1986 年及 1997 年,其在华南理工大学分别获得了学士、硕士与博士学位,1986 年毕业后留校任教至今,历任助教、讲师、副教授、教授及博士生导师。

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图丨林影教授(来源:受访者提供)

林影博士告诉合成生物学竞赛组委会,她 2003 年回国后搭建研究团队开始,便一直致力于生物技术平台的搭建,经过自主研发的努力,目前已经在酵母底盘细胞、酶以及天然产物合成等研究方向上都建立起了成熟的技术平台。

“我们并没有贸然进入市场的某个领域,而是专注于技术平台的搭建。当你构建起成熟的技术平台以后,对于不同领域企业的需求,都可以做到比较快速的响应。”林影如是说道。

合成生物学是技术的演进

合成生物学,是一门 21 世纪初后才刚刚兴起的新兴学科,这其实让我们不免好奇,林影博士是如何开始合成生物学研究的呢?

对此,林影教授告诉合成生物学竞赛组委会:合成生物学的出现,其实是一个技术升级的过程。

“事实上,我从开始科研就一直在做酶和酶的催化,从最开始的基因工程、蛋白质工程、代谢工程到现在的合成生物学。“林影说道:“我个人认为这些其实是一个技术升级的过程,并不是说合成生物学是一个新的、突然冒出来的一个技术。”

是的,虽然基于工程学思维、理性设计指导的合成生物学概念是在本世纪初刚刚提出的,但是,合成生物学在理论和实验上积累,是离不开基因工程、分子生物学、系统生物学以及工程学等学科的发展与进步。

图丨2000 — 2018 年合成生物学研究的代表性进展(来源:中国科学院院刊)

可以看出,合成生物学与众多分子层面的生命科学学科,其实是一脉相承的,而引入了工程化思维后,合成生物学能够实现“正向工程”去构建及“逆向工程”去缕析生命体,则是在其传承学科之上完成了一个飞跃。

“现在的话,应用领域与研究深度都发生改变,相较于以往,合成生物学可以实现人工组装生命体系。”林影说道:”所以,从某个角度来说,并不是我突然进入了合成生物学这个了领域,而是我们正在紧跟前沿的技术,自然而然地也就接上轨了。”

核心是搭建生物技术平台

或许技术和概念在不断地革新,不过,正如前面所提到的,林影博士在研究思路上一直有着属于自己的坚持,那就是:搭建生物技术平台,以不变应万变。

“我个人认为,生物技术是一个很强的应用技术,可以应用到农工医药,不过应用和基础研究之间还存在很多障碍去跨越。”林影解释道:“中国的企业发展和技术创新也不断在发生改变,我个人对于市场调研没有经验,贸然投入某一领域,万一走偏了,研究也就打水漂了。”

“做科研不能一直在变,变到最后会失去自我,所以我们还是以不变应万变。”

于是,在产品专精与平台技术之间,林影博士选择了后者,并坚持了下来。到目前为止,其在酵母细胞、酶工程、多类平台化合物上都积累了丰富的经验,建立起了成熟的技术平台。

那么,又怎么去理解这些平台技术所能带来的灵活性呢?在此,林影博士向合成生物学竞赛组委会分享了一些案例。

不久之前,有一家从事纳米抗体的企业委托林影博士的团队进行抗体的微生物生产,并只提供了纳米抗体的基因序列。在此之前,团队并未很深入地进入过这一领域,不过基于长年积累起来的酵母细胞及酶工程平台技术,团队仅用3个月便做到了对方认可的中试水平。

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图丨新冠病毒纳米抗体(来源:Journal of Nanobiotechnology)

除此之外,利用酶工程技术平台与企业开展合作的例子还有非细胞系统的多酶合成体系,如甜菊糖苷和 NMN(β -烟酰胺单核苷酸)的生物合成,林影团队负责上游的合成路径开发,企业负责下游的放大及生产,一同向产业化推进。

这是对于基础技术的平台型积累,充分体现了技术平台的灵活性,而在另一方面,平台的灵活性还可以体现在平台化合物上。

何为平台化合物呢?便是代谢通路中连接上下游较为关键的某些化合物,类比的话,可以认为他们是某些比较关键的交通枢纽,控制了这一交通枢纽,便可以对代谢最终产物进行高效的人为控制。

“比如说我要做氨基酸,那么丙酮酸就是很重要的平台化合物,因为通过丙酮酸可以去到各个氨基酸。”林影说道:“所以如果我先把这个做好,之后就可以很容易设计延伸到下游,做出各类氨基酸产品。”

图丨氨基酸代谢中,丙酮酸(Pyruvate)是关键的枢纽(来源:JCI Insight)

同理的,类似的平台化合物还有林影博士正在研究的天然产物萜类的合成。在各类萜类合成通路中,林影博士也选择了一个关键的平台化合物——角鲨烯,通过该平台化合物向下延伸,便能够合成出不同的萜类产品。

可以看出,平台化合物是技术平台中非常高效的一项选择。前期优化完善原料到平台化合物的上游代谢通路,形成一个可复用的技术平台,之后再以需求导向,集中力量攻坚平台化合物到产品的下游通路,可以快速缩短研发周期。

这种类似于 CRO 的平台形式,其实也就决定了其在产业供应链中可能存在的位置——“企业委托,通过平台帮助其解决问题”或者“利用平台与企业建立合作,共同成长”。

技术平台的可能模式

“过去一种模式,都是企业委托项目的模式。现在社会上的资金也在聚集,在看如何将科研体系市场化。”林影说道:“这个模式很多,我们还在老模式里面,并没有一下子想异军突起做一个大的平台型企业。”

正如林影博士所说,企业委托、通过平台帮助其解决问题,是以往高校技术平台最常见的与企业接轨的模式,而目前资本的聚集将这类科研体系市场化,建立平台型企业,也正是国外合成生物学上市公司 Zymergen 在做的事情。

图丨Zymergen的技术平台(来源:Pork Belly Studio)

“不过,最近我们也在跟一些企业探讨其他的可能性。就是,如果企业确实是需要某个技术。”林影进一步说道:“假如这个技术在这个企业中是核心技术,企业也愿意出钱,那可以建立合作共同成长,比如说建立联合实验室。”

这另一模式,其实便是国外合成生物学另一家即将上市的公司 Ginkgo Bioworks 正在做的事情,比如之前 Ginkgo 便与拜耳联手成立了合资公司 Joyn Bio,用以开发固氮工程菌。此外,Ginkgo 还与制药巨头罗氏(Roche)展开了一项1.6亿美元的商业合作,共同研发新型抗生素。

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图丨拜耳与 Ginkgo 一同成立的合资公司Joyn Bio(来源:Joyn Bio)

“企业投融资还是看重经济价值,高新技术的经济价值还是太远。”林影补充说道:“不过刚才那种模式,一开始,我们跟这个企业是共同成长的,那就不一样了,可能也是高新发展的一种模式,我更愿意去弥补新兴企业目前在技术上的缺陷,跟他们一起共同来成长。”

目前,合成生物技术在资本市场中的商业化尝试也才刚刚开始,是选择平台技术还是选择产品专精,选择平台技术的话,又该如何落地到经济价值,是成为委托研发的企业还是与其他企业合作共同成长,仍莫衷一是。

当然,合成生物学技术的可能性自然远不仅限于此,更多的模式仍等待着后来者去探索与实践。

“现在概念比实质更多,高新技术哪些具体能够落地到经济价值还是未知的,从我角度,我更想从最初步的模式,让这些高新技术可以扎扎实实地落地。现在大家都在路上。”林影说道。