2021年10月12日，CRISPR Therapeutics公司宣布了其正在进行的I期CARBON试验最新结果。该试验评估了针对CD19 + B细胞恶性肿瘤的同种异体CAR-T细胞疗法CTX110™的安全性和有效性。初步结果显示，在大B细胞淋巴瘤（LBCL）患者中，较高剂量的CTX110单剂治疗达到58%的总缓解（ORR）率和38%的完全缓解（CR）率，并具有良好的安全性。
来源：CRISPR Therapeutics官网
CRISPR Therapeutics是一家领先的基因编辑公司，专注于使用其专有的CRISPR/Cas9平台开发用于严重疾病的基于基因的转化药物，诺奖得主Emmanuelle Charpentier是公司的联合创始人。CTX110为该公司全资拥有。在成为“现货型”疗法CTX110前，健康供体来源T细胞要经历3个步骤：
1）使用CRISPR/Cas9将CAR结构精确插入TCR alpha constant (TRAC) locus，以得到更安全、更一致的产品；
2）使用 CRISPR/Cas9 高效敲除 TCR，降低“现货”使用过程中发生 GvHD 的风险；
3）CAR-T候选产品表面表达的MHC I类分子可能导致患者自身的T细胞排斥CAR-T产品。为了提高CAR-T细胞的持久性并增加持久缓解的机会，CRISPR/Cas9被用于消除CAR-T表面的MHC I类分子。
来源：CRISPR Therapeutics官网
代号为CARBON 的I期试验是一项单臂、开放标签、多中心临床试验，用于评估几种剂量水平CTX110对至少接受过两种前线治疗的复发性或难治性B细胞CD19 + 恶性肿瘤成年患者的安全性和疗效。
截至2021年8月26日，30例LBCL患者被纳入研究，其中26例患者接受了CTX110治疗，且至少随访28天，并纳入分析。1例登记患者未接受CTX110。3例患者在数据截止日时的随访时间少于28天，因此无法进行评估。
患者在3天的标准清淋方案【氟达拉滨 (30mg/m 2 /天) 和环磷酰胺 (500mg/m2/天)】后接受单剂CTX110输注，可在病情进展后再次接受CTX110给药。主要终点包括通过剂量限制性毒性（DLT）发生率和ORR评估的安全性。关键次要终点包括CR、缓解持续时间（DOR）和总生存率。
临床疗效
下表数据显示了26例接受CTX110治疗并至少随访28天的患者数据。 意向性治疗 （intent-to-treat, ITT）包括所有招募的患者（DL2及以上剂量时n=24），而修订后ITT(modified ITT，mITT) 仅包括接受CTX110输注的患者（DL2及以上剂量时n=23）。
来源：CRISPR Therapeutics官网
基于意向性治疗分析，接受DL2及以上剂量CTX110治疗的患者，ORR率为58%，CR率为38%。
治疗在包括患有难治性疾病、巨大肿瘤负荷或在先前自体干细胞移植后进展的各类患者中都可以看到应答。此外，CTX110给药后观察到剂量依赖性缓解和持久的完全缓解。在接受治疗6个月后，完全缓解率为21%，最长的缓解持续时间超过18个月。
安全性
CTX110在所有剂量水平上都具有良好的耐受性。所有可评估患者的不良事件如下表所示：
来源： CRISPR Therapeutics官网
没有病例出现移植物抗宿主病（GvHD），也没有对清淋化疗或CTX110的输注反应。根据美国移植与细胞治疗学会（ASTCT）标准，所有细胞因子释放综合征（CRS）病例均为1级或2级，无需特殊干预或在标准CRS管理后得到解决。在再次接受CTX110给药的患者中，CRS的频率和严重程度均未增加。
唯一3级或以上免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ ICANS ）的病例是先前披露的并发 HHV-6脑炎患者。在剂量水平DL3至DL4治疗的任何其他患者中，均未出现ICAN病例。另外，只有两名患者经历了3级或更高级别的感染：其一是先前讨论的HHV-6脑炎患者，另一例是出现假单胞菌败血症的患者，其在4天内痊愈。
与显示高频率严重CRS和ICANS的自体CAR-T疗法以及其他需要更多毒性清淋方案，并可能导致长期免疫抑制和严重感染风险增加的同种异体CAR-T疗法相比，CTX110表现出差异化的积极安全性特征。
基于这一安全性和有效性概况，CRISPR Therapeutics计划在2022年第1季度将该试验扩大为一个潜在的注册试验。与此同时，该公司将继续推进其余免疫肿瘤学产品。
参考资料：
CRISPR Therapeutics Reports Positive Results from its Phase 1 CARBON Trial of CTX110™ in Relapsed or Refractory CD19+ B-cell malignancies（来源：CRISPR Therapeutics官网）
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