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赛沃替尼开启中国MET肺癌靶向治疗新时代！
2021年6月22日，首个高选择性MET抑制剂赛沃替尼在中国获批上市，用于治疗存在MET14号外显子跳跃突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者。在刚刚公布的2021版《中国临床肿瘤学会（CSCO）非小细胞肺癌诊疗指南》中，赛沃替尼也被列为治疗MET14号外显子跳跃突变的II级推荐用药[1]。赛沃替尼的疗效究竟如何？对我国肺癌患者治疗具有怎样的临床意义？医学界肿瘤频道特邀解放军总医院第五医学中心秦海峰教授进行解析。
MET14号外显子跳跃突变患者生存不佳，治疗手段有限
NSCLC是肺癌最常见的病理类型，大多数患者在确诊时已属晚期。在肿瘤精准治疗时代，由于靶向药物的出现，EGFR、ALK等驱动基因突变阳性患者的治疗有了很大提升。MET通路异常也是NSCLC发生的一种重要原发或继发驱动基因，主要形式包括MET14号外显子跳跃突变、MET扩增、MET蛋白过表达和MET融合。
其中，MET14号外显子跳跃突变作为原发驱动基因，在肺癌中的总体发生率为3%-4%[2]。以往MET14号外显子跳跃突变肺癌患者的治疗以化疗为主，但中位生存期只有半年[3]。免疫治疗对此类患者的获益也有限，客观缓解率（ORR）仅17%，中位无进展生存期（PFS）仅1.9个月[4]。化疗、免疫治疗相继发力，MET14号外显子跳跃突变治疗有望迎来“破局”吗？
赛沃替尼“破局”MET14号外显子跳跃突变治疗，患者获益显著
2021年6月22日，基于一项中国II期临床研究，赛沃替尼在国内获批上市。作为国内首个且目前唯一获批MET14号外显子跳跃突变适应证的全新一代高选择性MET抑制剂，赛沃替尼为国内此类患者提供了全新的靶向治疗选择。
“药物获批通常是基于III期随机对照临床研究，而赛沃替尼获批是基于一项II期临床研究。究其原因，是赛沃替尼的疗效数据足够令人惊艳。而且，研究入组的均为中国患者，因此对于中国人群治疗更具有指导意义。”秦海峰教授指出。同时，由于中国肺癌发病和死亡人数众多，约占全球的1/3，因此中国数据对于全球肺癌患者治疗也具有重要影响。
这项单臂、多中心、开放标签临床II期研究由上海交通大学附属胸科医院陆舜教授牵头，在全国32家医院开展，完整研究结果于2021年6月发表于《柳叶刀·呼吸医学》杂志[5]。
研究共纳入70例局部晚期或转移性MET14号外显子跳跃突变，组织学类型为肺肉瘤样癌（PSC）或其它NSCLC亚型的患者。患者此前接受过至少一线系统性治疗（或不耐受），且出现病情进展或不能耐受治疗毒性，每日一次服用赛沃替尼（患者体重≥50kg时剂量为600mg，体重＜50kg时剂量为400mg）治疗。
研究结果显示，在全部70例患者中，独立评审委员会（IRC）评估的赛沃替尼治疗ORR为42.9%（95%CI:31.1%-55.3%），疾病控制率（DCR）为82.9%，中位PFS为6.8个月，中位总生存期（OS）为12.5个月。
研究中全部患者靶病灶较基线时的最佳变化情况
而且，值得注意的是，该研究入组患者中有36%是预后极差的PSC患者（n=25）。赛沃替尼治疗的ORR达到40%，中位DoR为17.9个月，中位PFS为5.5个月。PSC约占肺恶性肿瘤的0.1%-0.5%，是较为罕见的组织学类型，但患者中MET14号外显子跳跃突变的发生比例高达31.8%。“对于这部分患者，常规化疗方案并未带来很好的获益。患者疾病进展非常快，且PFS和OS非常短。”秦海峰教授表示，赛沃替尼为此类患者治疗带来了曙光。而更为重要的是，赛沃替尼给这部分患者带来了更多的治疗可能性，目前赛沃替尼联合抗血管生成治疗、靶向治疗等的探索正在进行。
此外，研究中有21%的患者出现脑转移，赛沃替尼治疗的ORR达47%，DCR达93%，中位PFS达6.9个月。“研究中脑转移患者的入组比例在同类药物临床研究中是最多的。之所以敢入组如此之多脑转移的患者，是因为研究方对赛沃替尼获益的信心非常大，而这也在试验结果中得到验证。”秦海峰教授谈道，“研究中没有一例患者出现脑部转移病灶进展， 且有3例患者脑部病灶达到部分缓解（PR）的水平，这间接反映了赛沃替尼突破血脑屏障的效果 。 ”
“该研究充分证明了赛沃替尼的确切临床疗效。”秦海峰教授认为，用“惊艳”来描述赛沃替尼的疗效数据一点都不为过。
在刚刚发布的2021版《CSCO非小细胞肺癌诊疗指南》中，对于晚期NSCLC的靶向治疗，新增了MET14号外显子跳跃突变的用药推荐，在II级推荐中推荐了赛沃替尼（3类证据）作为一线未用靶向治疗患者的治疗选择，为MET靶向药物中推荐级别最高。
探索之路步履不停，赛沃替尼应用前景广阔
除了获批用于MET 14外显子跳跃突变之外，赛沃替尼对MET扩增也有着不俗的疗效。MET扩增是EGFR-TKI治疗后的耐药机制之一，在一/二代EGFR-TKI耐药后发生率[6-7]为5%-21%，三代EGFR-TKI耐药后发生率[8-9]为15%-30%。TATTON研究[10]纳入EGFR抑制剂耐药后MET扩增患者。结果显示，对于一/二代EGFR-TKI治疗耐药的患者，无论有无T790M突变，赛沃替尼+奥希替尼治疗的ORR均可达到64%-67%，中位PFS为10个月左右。对于奥希替尼耐药合并MET扩增人群，通过赛沃替尼联合奥希替尼治疗的ORR为20%，中位PFS为5.4个月。
秦海峰教授还分享了其临床使用赛沃替尼的经验。“我经治的几例赛沃替尼治疗患者，近期缓解都非常明显。我印象比较深的是有一例EGFR敏感突变的老年男性患者，接受TKI治疗近4年，发生三代TKI奥希替尼治疗耐药后，在新样本检测中发现MET扩增。跟患者沟通之后，我们选择了奥希替尼联合赛沃替尼治疗。服药两天后，患者的疼痛症状就明显减轻；服药一周时，影像学检查发现患者病灶明显缩小；在服药4周时，疗效评估发现，新发病灶已经达到了接近完全缓解（CR）的效果。”
对于赛沃替尼治疗MET扩增，秦海峰教授提出了一些设想。“以往我们通常在出现耐药后，再被动地去想应对策略，但我们是否有可能从一开始就选择联合治疗的模式来规避或延缓耐药的发生呢？”秦海峰教授举例道，“之前有小样本研究提示，一代EGFR-TKI与三代EGFR-TKI联合使用，可以规避T790M耐药突变的发生。如果我们在EGFR-TKI治疗的同时，给予MET抑制剂，比如奥希替尼联合赛沃替尼，那么是否可以规避或延缓奥希替尼MET扩增耐药的发生？”
赛沃替尼出色的疗效数据奠定了其在MET通路异常治疗中的基石地位。未来，赛沃替尼的研究之路步履不停，诸如联合抗血管生成治疗、靶向治疗等更多联合治疗方式，用于MET扩增、MET融合等更多MET通路异常形式，以及治疗胃癌、肾癌等更多瘤种的探索将继续前行，为更多患者带来延长生存的机会。
专家简介
秦海峰
解放军总医院肿瘤医学部肿瘤内科副主任医师、副教授、硕士研究生导师
北京癌症防治学会呼吸道肿瘤药物不良反应管理专业委员会主任委员
中国康复技术转化及发展促进会精准医学与肿瘤康复专业委员会常委
中国临床肿瘤学会（CSCO)免疫治疗专委会常委
全军中医药学会心身专业委员会常委
北京自然科学基金评审专家
北京医学会鉴定专家
中国肺癌杂志编委
国家二级心理咨询师
i Hope学院创始人
擅长于肺部肿瘤的综合治疗，在靶向治疗，免疫治疗，微创治疗及姑息治疗方面积累了丰富的临床经验
参考文献：
[1]2021版《中国临床肿瘤学会（CSCO）非小细胞肺癌诊疗指南》
[2]Guo R,Luo J,Chang J,et al.MET-dependent solid tumours-molecular diagnosis and targeted therapy[J].Nat Rev Clin Oncol.2020;17(9):569-587.
[3]Gow CH,Hsieh MS,Wu SG,et al.A comprehensive analysis of clinical outcomes in lung cancer patients harboring a MET exon 14 skipping mutation compared to other driver mutations in an East Asian population[J].Lung Cancer.2017;103:82-89.
[4]Sabari J K,Leonardi G C,Shu C A,et al.PD-L1 expression,tumor mutational burden,and response to immunotherapy in patients with MET exon 14 altered lung cancers[J].Annals of Oncology,2018,29(10):2085-2091.
[5]Lu S,Fang J,Li X,et al.Once-daily savolitinib in Chinese patients with pulmonary sarcomatoid carcinomas and other non-small-cell lung cancers harbouring MET exon 14 skipping alterations:a multicentre,single-arm,open-label,phase 2 study[J].The Lancet Respiratory Medicine,2021.
[6]Pasquini G,Giaccone G.C-MET inhibitors for advanced non-small cell lung cancer[J].Expert Opin Investig Drugs.2018;27(4):363-375.
[7]Bean J,Brennan C,Shih JY,et al.MET amplification occurs with or without T790M mutations in EGFR mutant lung tumors with acquired resistance to gefitinib or erlotinib[J].Proc Natl Acad Sci U S A.2007;104(52):20932-7.
[8]Ramalingam SS,Cheng Y,Zhou C,et al.Mechanisms of acquired resistance to first-line osimertinib:preliminary data from the phase III FLAURA study.2018 ESMO Congress.Abstract LBA50.
[9]Wang Y,Li L,Han R,et al.Clinical analysis by next-generation sequencing for NSCLC patients with MET amplification resistant to osimertinib[J].Lung Cancer.2018;118:105-110.
[10]Lecia V Sequist,Ji-Youn Han,et al.Osimertinib plus savolitinib in patients with EGFR mutation-positive,MET-amplified,non-small-cell lung cancer after progression on EGFR tyrosine kinase inhibitors:interim results from a multicentre,open-label,phase 1b study[J].Lancet Oncol.2020;21(3):373-386.
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