北京时间10月6日17时45分许，瑞典皇家科学院常任秘书戈兰·汉松宣布，将2021年诺贝尔化学奖授予本亚明·利斯特（Benjamin List）和戴维·麦克米伦（David W.C. MacMillan），他们因对“不对称有机催化的发展”做出贡献而获奖。
【2021诺贝尔化学奖得主简介】
本亚明·利斯特（Benjamin List），德国马克斯·普朗克煤炭研究所（Max-Planck-Institut für Kohlenforschung）所长、德国科学院院士。利斯特1968年出生于德国法兰克福，1997年在法兰克福大学（University Frankfurt）获得博士学位。1999年在美国斯克利普斯研究所（Scripps Research Institute）任副教授，随后加入马克斯·普朗克煤炭研究所。利斯特目前还担任德国科隆大学荣誉教授。他曾于2009年获得汤森路透引文桂冠奖（Thomson Reuters Citation Laureate），2016年获得莱布尼茨奖（Gottfried Wilhelm Leibniz-Prize）。
戴维·麦克米伦（David MacMillan），美国普林斯顿大学（Princeton University）化学教授，美国国家科学院院士。麦克米伦1968年出生于英国苏格兰的贝尔斯希尔（Bellshill），1996年在美国加利福尼亚大学尔湾分校（University of California, Irvine）获得博士学位，随后进入美国哈佛大学（Harvard University）从事博士后研究。1998年-2006年先后在美国加利福尼亚大学伯克利分校、加州理工学院任教。2006年加入普林斯顿大学。他曾获得2004年英国皇家化学会Corday-Morgan奖章、2015年Harrison Howe奖、2017年野依良治奖等多个化学领域奖项，同时还是英国皇家化学会旗下著名期刊Chemical Science的创刊主编。
【不对称有机催化是啥？】
不对称有机催化，顾名思义，主要强调“不对称”与“有机催化”。首先，什么是不对称有机小分子即手性分子；其次，这种方法是把这种手性分子作为反应的催化剂，来催化化学反应，生成有特定手性的产物。如果与碳原子相连的4个基团都不相同，这样的碳原子被称为不对称碳原子，“不对称有机催化”中的“不对称”即来源于此。从简单分子出发合成比较复杂的功能分子，是化学中的很重要一个研究领域，这其中一个很重要的转化手段就是催化反应。过去一般使用金属络合物和手性配体或者是酶，催生不对称催化反应。而本杰明·利斯特和戴维·麦克米伦的贡献在于，他们发现了简单的有机小分子，催生了不对称有机催化的新型催化模式，为化学合成提供了很重要的手段。
【两篇JACS成就2021诺贝尔化学奖】
01 脯氨酸催化的直接不对称羟醛反应
大多数酶促转化具有合成对应物。但通常，天然催化剂和合成催化剂的运作机制明显不同。催化不对称醛醇反应作为化学和生物学中基本的C-C键形成反应是这方面的一个有趣案例。在化学上，该反应主要是利用预先形成的烯醇化物等价物与手性催化剂结合的方法。通常，金属参与反应机制。然而，大多数酶使用根本不同的策略并催化两种未修饰的羰基化合物的直接醛醇化。I类醛缩酶利用基于烯胺的机制，而II类醛缩酶通过使用锌辅因子介导该过程。使用烯胺机制并接受疏水性有机底物的醛缩酶抗体的开发已经证明了胺催化的不对称醛缩反应中固有的潜力。第一个小分子不对称II类醛缩酶模拟物以锌、镧和钡复合物的形式被描述。然而，文献中尚未描述基于胺的不对称I类醛缩酶模拟物。
JACS全文，仅2页。
本亚明·利斯特开发了广泛的醛缩酶抗体，这些抗体显示出非常高的对映选择性，具有酶促速率加速，并使用I类醛缩酶的烯胺机制。在这些研究过程中，本亚明·利斯特一种醛缩酶催化抗体是一种有效的催化剂，用于对映基差异化2,6-庚二酮的醛醇环脱水生成环己烯酮，包括Wieland-Miescher酮。这些分子内反应也由脯氨酸催化（Hajos-Eder-Sauer-Wiechert反应），并且假定它们通过烯胺机制进行。然而，脯氨酸催化的直接分子间不对称醛醇反应尚未被描述。此外，没有使用烯胺机制的不对称小分子醛醇催化剂。基于研究结果和Shibasaki在镧基小分子醛醇催化剂方面的工作，本亚明·利斯特意识到催化剂在直接不对称醛醇反应中的巨大潜力。
图 1. 氨基酸衍生物作为催化剂用于丙酮与4-硝基苯甲醛不对称反应
本亚明·利斯特证明了使用脯氨酸作为丙酮和各种醛之间直接不对称醛醇反应的催化剂。产率和对映选择性中等至良好。该反应的重要特征是如下：(1)脯氨酸是无毒的、廉价的，并且很容易以两种对映体形式获得。(2)反应不需要惰性条件，在室温下进行。(3)不需要对羰基底物进行事先修饰，例如去质子化或甲硅烷基化。(4)催化剂是水溶性的，可以很容易地通过水萃取去除。(5)潜在地，反应可以以工业规模进行。(6)这是第一个用于直接分子间不对称醛醇反应的非金属小分子催化剂的例子。(7)脯氨酸最有可能在醛缩酶催化抗体和天然I类醛缩酶中作为具有烯胺形成的微醛缩酶发挥作用。
图 2. 脯氨酸催化的不对称羟醛反应的烯胺机制
全文链接：
https://doi.org/10.1021/ja994280y
02 有机催化的新策略：第一个高度对映选择性的有机催化Diels-Alder反应
对映选择性催化是探索性有机合成研究中最重要的前沿领域之一。在此期间，有机金属不对称催化剂的开发取得了显著进展，进而提供了丰富的对映选择性氧化、还原、π键活化和路易斯酸催化过程。然而，令人惊讶的是，尽管对映纯形式的有机化学品广泛可用并且具有学术、工业和经济利益的相应潜力，但使用有机分子作为反应催化剂的不对称转化的报道寥寥无几。
JACS全文，仅2页。
戴维·麦克米伦介绍了一种新的有机催化策略，该策略将适用于一系列不对称转化。他们记录了第一个高度对映选择性的有机催化Diels-Alder反应。基于路易斯酸催化领域的设计特征的有机催化反应的一般策略，戴维·麦克米伦推断(i)LUMO降低激活和(ii)配体取代的动力学不稳定性使路易斯酸催化剂转化（方程式1）也可能适用于作为缺电子与富电子之间快速平衡存在的碳生成系统。考虑到这一点，他们假设从α、β-不饱和醛和胺（方程2）可逆形成亚胺离子可能模拟路易斯酸催化固有的平衡动力学和π轨道电子学，从而提供一个新平台用于有机催化过程的设计。重要的是，该分析揭示了手性胺可作为对映选择性催化剂用于一系列传统上利用金属盐的转化的诱人前景。
图 3. 使路易斯酸催化剂转化的推测
为了验证这一假设，戴维·麦克米伦研究了手性胺对映选择性催化α,β-不饱和醛和各种二烯之间的Diels-Alder反应的能力。如图4方案所述，醛1与对映纯胺的缩合会导致形成亚胺离子2，该离子充分活化6以与二烯反应结合。因此，Diels-Alder环加成将产生亚胺离子3，其在水解时将提供对映体富集的环加成产物4，同时重构手性胺催化剂。
图 4. 反应方案
戴维·麦克米伦报道了一种新的有机催化策略，该策略使第一个高度对映选择性胺催化的 Diels-Alder 反应的发展成为可能。
全文链接：
https://pubs.acs.org/doi/10.1021/ja000092s
小编：正如诺贝尔评委会所言，利斯特和麦克米伦开发的全新、独创的分子构建工具——有机催化，将分子结构提升到了一个全新的水平。它不仅使化学更加环保，而且使生产不对称分子更加容易，他们的工作对药物研究产生了巨大影响，并使化学更加符合绿色发展的趋势。
另外，值得注意的是：1）2021年诺贝尔化学奖得主的代表作，均发表在了JACS上，并没有发表在Nature或者Science上；2）20年过去了，两篇文章的引用次数分别是2030次和1136次，并没有一些热门领域的文章那样大几千、甚至上万的引用量；3）只要能说明问题，2页纸足矣！或许可以给当下的科研人员一些启示。
来源：高分子科学前沿
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