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合成生物学能否阻止「超级细菌」的爆发?

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生辉 2021-10-15 10:57

2099 年,火星 A-3 区航站楼。

一艘来自地球的客运飞船缓缓落地,舱门打开,第 51 批移民走下飞船,向隔离区走去。走在队伍末尾的壮汉步履蹒跚,隔离服的面罩上已经布满水汽,一个踉跄之后倒在了地上,隔离服撕破,淡黄色的气体扩散而出。

航站楼立刻响起一级警报,人群骚动。

3 日之后,火星也被 “超级细菌” 攻破,重蹈 50 年前地球的覆辙,人们又不得不快速启航,寻找下一个容身之所。

时间线回到 2049 年,两级冰川融化,一种古老的致病菌顺着洋流汇入地球生态,几轮基因突变之后,“超级细菌” 诞生,超强的耐药性让现有的抗生素都无能为力。仅仅一个月,地球人死伤过半,科学家们快速启动了火星移民计划……

上述场景大概率会出现在科幻电影中,而不是出现在现实生活中,因为科学家们早就已经开始了针对耐药细菌的研究。

加速抗生素开发

2017 年,世界卫生组织列出了 12 种对人类健康威胁最大的耐药菌名单,其中鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌和肠杆菌被列为 “极大危害” 级别。

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图丨 2017 年世卫组织新型抗生素研发重点病原体清单(来源:生辉 SynBio 根据公开资料整理)

抗生素的滥用导致了细菌耐药性的增加,意味着常规的抗生素治疗方案无法有效治疗细菌感染,等待患者的只有死亡。2010 年日本帝京大学医学部附属医院爆发了多重耐药鲍曼不动杆菌感染事件,这种几乎可以抵抗所有抗生素的超级细菌,最终导致了 53 例患者感染,27 例死亡, 其中 9 例的主要致死原因是鲍曼不动杆菌感染。

临床上常用的抗生素只有几百种,且随着细菌耐药性的不断增强,一线抗生素不断失效,目前可使用的或正在开发中的新型抗生素,特别是用于对付革兰氏阴性细菌的药物寥寥无几。开发新型抗生素迫在眉睫,但新型抗生素的研发周期长,而且细菌耐药的发展速度远远快于新药的研发速度

而合成生物学技术在抗生素的发现、改进和生产方面都有其独特优势。

合成生物学最成熟的应用领域之一就是生物制造,改造底盘微生物以生产目标分子,包括大宗化学品、高值天然产物、医药中间体等等。

而抗生素是指由微生物(包括细菌、真菌、放线菌属)或高等动植物在生活过程中所产生的具有抗病原体或其他活性的一类次级代谢产物。将微生物的次级代谢产物进行科学合理调整、创新再造,可以提高其药物活性,在药物治疗方面的效果大大增强,比如博来霉素与糖肽类抗生素这两类药物,单独使用疾病治疗效果不是很明显,但是运用生物合成技术,研发出杂合糖肽类抗生素后,临床效果倍增。

对于一些发现很早但是有毒副作用的 “老药”,合成生物学技术可以让其 “新生”。

庆大霉素作为氨基糖苷类抗生素的典型代表,曾一度是治疗革兰氏阴性细菌感染的首选药物,但因其自身的肾毒性和耳毒性问题,临床上使用较为谨慎。

近日,武汉大学药学院邓子新院士团队孙宇辉教授课题组与英国剑桥大学、巴西圣保罗大学团队关于庆大霉素双脱氧催化机制的最新合作研究成果在《美国化学会催化》发表。论文完成了曾经抗感染明星药物庆大霉素复杂生物合成途径的最后一块 “拼图”,为研制出更高效、更安全的庆大霉素等新型氨基糖苷类药物提供了蓝图。

合成生物学技术也在抗生素的生产环节也做出了重要贡献,其中一个经典案例就是青蒿素,青蒿素最开始也是从黄花蒿植物中提取,产量和效率低下。

图丨在大肠杆菌中构建青蒿酸合成途径(来源:JSM Cell Dev Biol 1 (1): 1002.)

2005 年,Amyris 的创始人之一、加州大学伯克利分校 Jay Keasling 教授研发出了能够产生青蒿素前体 —— 青蒿酸的酵母菌株,后经多年研究,在 2013 年实现了将基因线路移植到工程微生物中,实现了青蒿素的半合成,提高了青蒿素的生产效率。

除了抗生素的生产制造,合成生物学在疫苗领域的应用也为阻止 “超级细菌” 的爆发提供了新思路。

合成生物学疫苗设计新思路

疫苗接种在人类健康史上对于控制严重致病菌的感染、流行起到了重要的作用,特异性疫苗可以从源头上控制超级细菌的传播与感染。

肺炎链球菌疫苗的应用就是一个成功范例。2000 年上市的第 1 代肺炎球菌疫苗为七价肺炎疫苗 (PCV7) , 有效地预防了 7 种血清型的肺炎链球菌的感染,但其保护效果仅限于疫苗内的血清型别,随着疫苗使用过程的延长,疫苗血清型以外菌株所致的感染增加, 并且耐药性也增强,主要为血清型 19A。

2010 年新一代十三价肺炎疫苗 (PCV13) 上市, 该疫苗可以预防 13 种血清型肺炎链球菌,包括了耐药的肺炎链球菌血清型 19A, 显著降低了耐药肺炎链球菌包括血清型 19A 的感染。

国家 “十一五” 重大科技专项课题首席专家、第三军医大学医学检验系(药学院)生物制药教研室主任邹全明教授曾发文介绍超级细菌疫苗的优势与特点主要为: 1、疫苗的使用不受临床现有细菌耐药机制的影响;2、疫苗可以大大降低细菌的感染从而减少抗生素的使用, 打破了 “抗生素使用 - 耐药 - 抗生素滥用 - 泛耐药” 的恶性循环;3、疫苗具有非常强的特异性, 仅仅针对特定的病原菌,不会对人体的正常菌群产生影响,克服了抗生素使用导致菌群失调的副作用。

“超级细菌” 疫苗研发已被 WHO、欧美国家政府及辉瑞、诺华、葛兰素史克等医药巨头公司所重视。

图丨金葡菌疫苗的临床试验研究(来源:超级细菌疫苗研究进展 [J]. 第三军医大学学报, 2016, 38 ( 7))

图丨铜绿假单胞菌疫苗的临床试验研究(来源:超级细菌疫苗研究进展 [J]. 第三军医大学学报, 2016, 38 ( 7))

邹全明团队已研制国际首个靶标最多、效果最佳的金黄色葡萄球菌疫苗, 正在开展 Ⅱ 期临床试验。

该疫苗为国际上抗原组分最多、最有效的五价金黄色葡萄球菌疫苗,其免疫攻毒保护率 (85% ~ 100%) 显著高于国际同类疫苗, 是我国第 1 个自主研发的超级细菌疫苗。目前该疫苗已完成 318 名志愿者参加的 Ⅰ 期临床试验, 安全性与免疫原性良好。正在北京积水潭医院、四川大学华西医院、南京鼓楼医院等 10 余家医院开展临床多中心的 Ⅱ 期临床试验。

而合成生物学为疫苗研制提供了全新的技术平台和技术路线,从工程的角度考虑,这些技术平台和技术路线就像模块一样,方便组装和替换,利用不同的元件,可以组装成不同的疫苗。而不同病原微生物的保护性抗原,则是技术平台中的一个个可变模块,它们与对应模块之间的相互替换,在原则上并不会改变整个技术平台的稳定性和有效性。

研究较多的是针对病毒和细菌疫苗的改造。现有疫苗的安全性和有效性之间的平衡往往很难实现,而且还受到多种技术挑战的影响。

图丨基于合成生物学的疫苗设计(来源:Cell 184, February 18, 2021)

减毒活疫苗效价高,可以提供持久保护,但大多数病毒都不存在合适的低毒种,通过连续培养进行毒性衰减的方法需要很多年,并且可能无法产生安全的菌株。灭活疫苗更容易产生,但主要是激活体液性的短期保护。

所以,现在需要一种短时间内就可研制成功、高效的、不会发生毒力逆转的减毒活疫苗。

低成本核酸合成的出现使合成生物学家能够利用大规模同义突变重新设计整个病毒基因组,利用密码子的简并性以及一些物种的特定密码子,有目的地使用稀有密码子,减少人类细胞中病毒蛋白质的产生,从而在不需要详细了解病毒功能的情况下快速可靠地产生减毒病毒。

2016 年 12 月,北京大学药学院天然药物及仿生药物国家重点实验室周德敏 / 张礼和研究团队在 Science 上发表了的一项突破性研究进展,该团队发明了人工控制病毒复制从而将病毒直接转化为疫苗的技术。

这种疫苗能激活机体的全部免疫原性,而且病毒感染细胞后,不会在细胞中进行自我复制。论文发表后被国际同行评价为病毒疫苗领域的革命性突破,并于 2018 年 2 月入选 2017 年 “中国科学十大进展”。

而针对耐药细菌的疫苗已经有一些公司落地,上海羽冠生物技术有限公司(以下简称 “羽冠生物”)是一家疫苗及活菌药物研发商,今年 3 月获得了 1400 万 美元种子轮融资,其专有的的合成生物学和抗原发现平台能够对病原菌进行理性化设计和再编程,从而开发出更安全有效的疫苗。

羽冠生物创始人兼首席执行官林秋彬博士曾公开表示,公司的首个项目专注于抗微生物耐药性(AMR)问题,AMR 已经成为全球公共卫生的主要威胁之一,预计到 2050 年,该问题每年将会导致约 1000 万人死亡。传统的疫苗技术在开发耐药细菌疫苗上屡屡受挫,例如耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌(MRSA)至今未有疫苗成功上市。羽冠生物将使用这笔融资快速推进 AMR 合成疫苗项目,同时进一步完善现有的技术平台。

包括合成生物学在内,更多生物技术的出现,正在改变我们对于人类重大生存问题的解决思路,玛雅的预言尚未成真,谁又能知道百年后的世界又将如何?

2099 年,火星 A-3 区航站楼。

一艘来自地球的客运飞船缓缓落地,舱门打开,第 51 批移民走下飞船,向隔离区走去。隔离 3 日后,他们正式移居火星……

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