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黄无浪医生荣获百“例”挑一经典病例秀SHOW肝胆胰专场二等奖。
百“例”挑一病例征集活动由北京市希思科临床肿瘤学研究基金会、中国临床肿瘤学会（CSCO）主办、医学界传媒协办，通过病例征集的模式，搭建学术沟通桥梁，聚焦肿瘤规范化诊治，在广大中青年医生尤其基层医生中征集规范化诊治病例，推进肿瘤规范诊治进程。
9月25日-29日，第24届全国临床肿瘤学大会暨2021年CSCO学术年会召开。在9月26日下午的北京希思科临床肿瘤学研究基金会基层专场上，本届百“例”挑一项目的终评现场——经典病例秀SHOW（消化道&肝胆胰专场）正式亮相。
在肝胆胰专场，东部战区总医院秦叔逵教授、北京大学国际医院梁军教授、陆军军医大学西南医院梁后杰教授担任专场顾问，江苏省人民医院陈晓锋教授、浙江大学医学院附属第一医院方维佳教授、上海交通大学医学院附属瑞金医院石燕教授、南京金陵医院龚新雷教授及同济大学附属东方医院薛俊丽教授担任导师团，对遴选出的病例进行点评与热点话题讨论。井冈山大学附属医院黄无浪医生分享的一例晚期胆囊癌综合治疗病例荣获肝胆胰专场二等奖。医学界肿瘤频道特对病例内容进行整理，以飨读者。
图1. 黄无浪医生病例分享
病例简介
基本情况：
63岁女性患者，2020年11月23日因“上腹痛伴寒战发热1周”就诊。
现病史： 患者入院1周前无明显诱因下出现右上腹部持续性胀痛，向腰背部放射，伴畏寒、发热，最高体温达39℃，于当地医院行抗感染及对症支持治疗。完善CT提示肝内外胆管结石、胆囊结石合并胆囊肿物，肿瘤标志物癌胚抗原（CEA） 46 ng/ml、CA125 56.1 ng/ml。为其进一步治疗转入我院。患者近期食纳差，精神疲软，大小便尚可，体重下降5 kg。
既往史：既往有20余年胆囊结石病史，未正规诊治。无高血压、糖尿病等慢性病史；无手术、输血史。
个人史：无。
体格检查：
体温38℃，余生命体征正常；心肺无异常；皮肤巩膜无黄染，浅表淋巴结未触及肿大；右上腹压痛，无反跳痛；墨菲氏征阳性，腹部叩诊鼓音，肠鸣音正常。
辅助检查：
生化检查：①白细胞17.79×109/L ↑，中性粒细胞百分比92.6% ↑，血红蛋白77 g/L ↓；②凝血功能轻度异常；③肝功能Child-Pugh A级。
影像学检查：CT及MRI均提示胆囊及肝内多大占位性病变，考虑胆囊癌并肝内多发转移，腹膜后淋巴结肿大；肝内外胆管结石并扩张。
临床诊断：
由于患者既往有多年胆囊结石病史，存在右上腹痛伴畏寒、发热表现，且腹部CT、MRI及肿瘤标志物均有明确诊断，因此临床诊断考虑为：①胆囊恶性肿瘤伴肝脏多发转移、腹腔淋巴结转移；②肝内胆管结石、胆总管结石伴胆管炎。
诊疗经过
2020年11月26日在全麻下行腹腔镜探查（术中冰冻提示胆囊腺癌）+开腹胆囊癌姑息性切除+肝内外胆管切开取石+T管引流+空肠营养管植入术。
黄无浪医生介绍，患者在入院之后反复发热，无法进食，在无法做穿刺的情况下，只能做术中病理检查。术中冰冻提示胆囊腺癌，且胆囊周围有明显的渗出性改变，胆囊已经明显缺血坏死，因此立刻中转行开腹胆囊姑息性切除+肝内外胆管切开取石。考虑到患者腹膜后淋巴结肿大，生存期可能不会很长，因此当时放置了T管引流，以防发生梗阻性黄疸。同时，由于患者可能出现消化道梗阻，行空肠营养管植入术。
术后诊断：①胆囊腺癌（T4N2M1）；②肝内多发转移癌；③腹腔淋巴结转移；④肝内外胆管结石伴胆管炎。
术后治疗方案：
考虑到胆囊癌局部治疗效果不明显，且对预后无明显改善作用，依据《胆囊癌诊断和治疗指南（2019版）》，考虑给予化疗结合靶向治疗。然而，遗憾的是，术后标本基因检测未找到针对靶向药物。经多学科诊疗（MDT）讨论，2021年1月9日行吉西他滨+顺铂（GP方案）化疗1个周期。但第2周期因患者骨髓抑制、胃肠道症状无法耐受，经第二轮MDT讨论，改卡培他滨单药口服化疗。
GP方案化疗1周期+卡培他滨单药化疗2周期后，影像学CT提示新发肝转移灶、腹壁转移灶，肿瘤标志物[甲胎蛋白（AFP）、CA125和CEA]水平持续升高，且患者出现右上腹阵发性胀痛，伴轻微头晕、乏力。
图2. 患者影像学检查结果
图3. 患者肿瘤标志物检查结果
下一步治疗：
针对下一步治疗计划，肿瘤科、放疗科等多科室进行了第三轮MDT讨论：①改化疗方案？联合化疗？②辅助放疗？③辅助免疫治疗？
《胆囊癌诊断和治疗指南（2019版）》[1]未推荐免疫治疗作为胆囊癌一线治疗，但有循证医学证据提示免疫联合化疗在胆囊癌治疗中具有广阔的应用前景。纳武利尤单抗联合吉西他滨/顺铂或伊匹木单抗一线治疗晚期不可切除胆道系统肿瘤的多中心、随机、Ⅱ期BilT-01研究[2,3]显示，免疫联合化疗可以明显提高6个月无进展生存（PFS）率64.2%；在另一项纳入了60例不可切除或复发胆道癌患者的I期临床研究[4]中（胆囊癌占33%，85%的患者微卫星稳定），在吉西他滨联合顺铂化疗基础上联合PD-1抑制剂治疗，与PD-1抑制剂单药治疗相比，患者的中位PFS明显延长（15.4个月vs 5.2个月） 。因此，虽然免疫治疗尚未获批胆囊癌适应证，但与患者充分沟通后，建议使用替雷利珠单抗治疗。
替雷利珠单抗属于PD-1抑制剂，并具有独特的药学优势，包括：①Fab段彻底持久阻断；②Fc段独特改造；③半衰期长；④抗肿瘤活性强。
最终，经MDT讨论后，给予的患者治疗方案为：①继续卡培他滨化疗，Q3W；②精准放疗12次/周期；③替雷利珠单抗200 mg，Q3W。
然而，化疗第4个疗程，免疫治疗第2个疗程（2021年3月2日），患者出现中度贫血、白细胞降低、厌食表现，患者家属强烈要求停用化疗。经过与患者沟通及第四次MDT讨论，改方案为：替雷利珠单抗 200mg Q3W。
至2021年7月14日，患者已行免疫治疗7次，单用免疫治疗5次。目前患者无腹痛腹胀，饮食可，体重较术前增加5 kg。患者肿瘤标志物水平呈下降趋势，特别是CEA，已恢复正常水平。
图4. 患者肿瘤标志物变化趋势
因此，患者的下一步治疗方案为继续使用替雷利珠单抗免疫治疗。
目前患者为术后近10个月，已进行免疫治疗10周期，单药免疫治疗8周期。患者全身情况可，饮食正常；体重较前有所增加；腹部查体无明显阳性体征；复查肿瘤指标完全正常；复查CT提示肝转移灶稳定。
病例总结与思考
胆囊癌恶性程度高，常规根治性切除术后疗效较差，5年生存率不足15%，并发远处转移者生存时间更短。因此，如何应用综合治疗来提高疗效是目前研究的方向。免疫治疗是近期发展的热点，有数据表明，在不可切除或复发胆囊癌临床研究中，免疫联合化疗与化疗相比，患者的中位PFS明显延长，提示免疫联合化疗在胆囊癌治疗中具有广阔的应用前景。
本病例中，患者单用免疫治疗就取得良好的疗效，这给我们带来了思考：这是一例不可复制的病例？还是提示了免疫单药在胆囊癌治疗中也具有较好的应用前景？这些问题仍需要深思以及进一步探讨。
特邀导师点评与提问
图5. 特邀导师石燕教授点评与提问
作为特邀导师，石燕教授对黄无浪医生分享的晚期胆囊癌综合治疗病例给予了肯定，认为病例幻灯资料相对完整，患者整体治疗符合指南规范。但石燕教授也指出该病例分享存在缺乏部分细节等美中不足之处，仍需改进，比如：①吉西他滨+顺铂治疗后患者出现不可耐受的骨髓移植，但病例分享中缺乏化疗剂量、患者身高体重、器官功能及不良反应分级相关信息；②免疫治疗期间，疗效评估缺乏影像学依据；③放疗的目的不明确（是增强免疫治疗疗效，还是减症或减瘤），放疗剂量和范围未具体描述。
石燕教授指出，根据一些小样本研究数据，卡瑞利珠单抗联合GEMOX方案已经获得《CSCO胆道恶性肿瘤诊疗指南》[5]推荐用于胆道肿瘤一线治疗（II级推荐），因此临床上使用免疫治疗胆囊癌是允许尝试的。
石燕教授向黄无浪医生提出一个问题：作为外科医生，在免疫治疗之前，您会做哪些器官功能的检查，以便后期监测不良反应？
黄无浪医生回答道，作为基层医院，科室在去年才开始采用免疫治疗，经验不是特别丰富。在术后使用免疫治疗之前，主要会考虑患者的进食情况、体重、耐受性、肝功能、心肺功能，甲状腺彩超和甲状腺功能指标也会常规监测。对于胆囊癌患者，如果没有肝转移，则可能会比较关注肝功能Child-Pugh分级；对于身体较弱的患者，如果出现肺部表现，则会加入心脏彩超和肺功能检查。
最后，石燕教授补充道，免疫相关不良反应可能出现在身体的各个系统和器官，因此在治疗过程中，心功能和肾上腺皮质功能等也需要特别关注。
参考文献
[1]《胆囊癌诊断和治疗指南(2019版)》
[2]https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03101566
[3]Vaibhav Sahai, et al. A multicenter randomized phase Ⅱ study of nivolumab in combination with gemcitabine/cisplatin or ipilimumab as first-line therapy for patients with advanced unresectable biliary tract cancer (BilT-01). ASCO 2020. Poster Abstract 4582.
[4]SunD, MaJ, WangJ, et al. Anti-PD-1 therapy combined with chemotherapy in patients with advanced biliary tract cancer [J]. Cancer Immunol Immunother, 2019, 68(9): 1527-1535. DOI: 10.1007/s00262-019-02386-w.
[5]2020版《中国临床肿瘤学会（CSCO）胆道恶性肿瘤诊疗指南》.
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