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生于忧患的mRNA疗法
肆虐的新冠疫情是人类历史上一场深重而持久的磨难， 但正如硬币有正反两面，从辩证的角度看问题，疫情也催生着新兴科技的问世， mRNA疗法就是其中一例。曾经小众的mRNA疫苗在新冠爆发后临危受命，凭借对病毒出色的预防效果一炮而红，成为造福全民健康的技术应用。今年拉斯克奖已然花落mRNA疫苗技术的开发先驱Katalin Karikó和Drew Weissman，二人的主要研究成果为通过修饰人工合成mRNA使其避免免疫系统的攻击并增强其表达蛋白的能力。毫无疑问mRNA疗法已然开拓了一片新天地，并将继续承载人类对健康的殷切期盼。未来mRNA将不仅有望被应用于疫苗治疗传染病，还可以成为药物来治疗囊性纤维化、心脏病、罕见的遗传病，甚至癌症、慢性疾病。
蓝海市场百舸争流
为人类冲破新冠阴霾带来曙光的mRNA疗法也成为了资本密切关注的对象，Nature Reviews Drug Discovery曾发表一篇关于mRNA药物市场分析的文章，预计2021年mRNA药物市场规模将超过500亿美元，而在2018年mRNA药物市场规模仅34.3亿美元。mRNA疗法宏观层面的发展速度令人惊叹，而具体到2019年以来该领域的投融资情况又会是怎样一番景象？
中国市场
据不完全统计，2019年以来，共有9家从事mRNA疗法开发的中国公司获得融资，总金额约11.6亿美元，按轮次划分，种子+轮1起，天使轮1起，Pre-A轮2起，Pre-A+轮1起，A轮6起，A+轮2起，B轮1起，C轮1起，未知轮1起，除艾博生物外，其余8家公司均处于早期融资阶段。
中国以外市场
中国以外的市场总计10家mRNA疗法开发公司在2019年至今获得融资，总金额约21.9亿美元。德国则因为mRNA疗法领域top 3公司之二的BioNTech与CureVac进行多轮大额融资 ，融资总金额达到约17亿美元，以巨大优势遥遥领先，英国则以约9540万美元的总额名列第二，值得注意的是来自比利时、以色列、韩国这些国家的公司也现身mRNA赛道。
由此可见，mRNA市场以Moderna、BioNTech、CureVac等公司为首的头部格局已初步形成，然而mRNA疗法毕竟刚刚兴起，还有广阔的市场留待发掘，更有许多新公司不断涌入，中小公司把握机遇奋起直追，同样可能快速成长。下面让我们一同了解mRNA领域的5家后起之秀，看它们如何乘风破浪。
1. 斯微生物：打造mRNA合成平台及纳米脂质递送平台，专注疫苗研发
斯微生物是一家创新mRNA药物研发公司，于2016年在上海张江成立。斯微生物有多种技术平台，包括mRNA合成平台和纳米脂质（LPP）递送平台。体外转录mRNA，又叫IVT-mRNA，是一种利用DNA模板在体外合成mRNA的新型技术。斯微生物是中国率先建立IVT-mRNA平台的公司之一。经过不断的工艺优化，斯微的IVT-mRNA平台已经可以稳定地合成各种长度和功能的mRNA，并建立了完整的质量控制体系。纳米脂质（LPP）递送平台优异的树突状细胞靶向性可以更好地通过抗原递呈激活T细胞的免疫反应，从而达到理想的免疫治疗效果。
斯微生物研发产品涉及mRNA个体化癌症疫苗、mRNA传染病疫苗、蛋白缺陷类疾病mRNA药物和遗传病mRNA药物等产品，其官网显示新冠病毒疫苗和个体化肿瘤疫苗已进入临床申报阶段。今年1月，斯微生物新冠mRNA疫苗获得中国国家药品监督管理局签发《药物临床试验批件》，批准mRNA新型冠状病毒肺炎疫苗（COVID-19-mRNA Vaccine）进行临床试验。3月25日，新冠mRNA疫苗1期临床试验正式启动。
▲斯微生物产品管线图（图片来源：斯微生物官网）
2.启辰生生物：以mRNA为核心，免疫细胞、纳米颗粒两大递送技术平台为翼
启辰生于2015年底成立，总部位于北京亦庄，专注于mRNA核酸及细胞药物及相关产业链技术的创新研发。该公司在北京和珠海两地已落成GMP Nano-mRNA车间，可实现高效的、高质量的mRNA核酸药物及疫苗的模块化和定制化生产。
公司由资深免疫学专家领衔创立，研发团队由来自哈佛大学、北京大学、清华大学在内的业务骨干组成，以mRNA核酸纳米及细胞治疗技术为核心，建立起“一体（mRNA）两翼（细胞、纳米）”两大核心技术平台，通过负载免疫细胞或脂质纳米颗粒实现体内递送，在mRNA修饰专利和LNP递送系统上具备丰富的研发经验，并取得了突破性进展。目前公司的几个mRNA疫苗均处于临床前研究阶段，临床前数据均显示了产品巨大的临床开发潜力。
2021年5月31日，启辰生生物科技有限公司（以下简称“启辰生”）宣布完成数亿元人民币Pre-A+轮融资。本轮融资将用来支持启辰生自主研发的mRNA疫苗于今年内启动的1期临床研究。
3.深信生物：掌门师从Moderna创始人，mRNA递送技术国际领先
深信生物成立于2019年11月，公司主要基于mRNA技术及相关递送技术，从事预防性和治疗性新型疫苗及药物的开发。创始人李林鲜博士师从Moderna创始人Robert Langer教授，在mRNA特别是LNP递送技术领域拥有多年临床前药物研发经验，于2017年被《麻省理工科技评论》选为中国“35岁以下创新35人”，入选理由是开发新一代LNP技术用于递送mRNA。
当前，mRNA疫苗最大的问题就是如何把mRNA有效地递送到细胞内，完成抗原蛋白的翻译制造，并引起足够的抗原特异性反应。但由于传统脂质纳米颗粒的开发过程进展缓慢，目前开发出来的有效递送载体非常有限。可以说，递送问题是发挥mRNA疫苗潜力的关键难题。据悉，深信生物在mRNA的递送技术上与国际mRNA top 3公司保持同步，创始人李林鲜博士所在的研究团队开发了一个新的平台技术，可以利用平行合成在短时间内合成大量的脂质纳米粒载体（LNP）库，通过结合高通量筛选技术，快速筛选到合适的LNP作为mRNA疫苗的载体，这项技术在国际上处于领先水平。
4.达冕生物：分拆自圣诺制药，专攻mRNA药物、疫苗
达冕生物于2020年初成立，是圣诺制药的分拆实体，专门从事mRNA治疗药物和疫苗产品的发现和开发。自成立以来，该公司已经建立和完善了用于mRNA疫苗和新药创制的一整套技术平台，致力于解决病毒传染病、肿瘤和罕见病领域的临床急需。
据介绍，达冕生物旨在利用mRNA作为遗传密码载体，指导人体产生能够抵抗多种疾病的蛋白质。目前，其已获得圣诺制药多肽脂质纳米颗粒(PLNP)技术的全球独家使用权，通过该技术可对mRNA药物进行递送。此外，该公司还开发了人工智能算法(ALEPVA)用于新生抗原预测和疫苗设计。
目前，达冕生物正在准备新型mRNA新冠疫苗（针对变异株）的临床试验申请工作，预计在2021年内向美国FDA申报IND。同时，该公司还在积极推进其具有自主知识产权的RAS肿瘤疫苗的项目，并通过与加州大学洛杉矶分校合作，加速该项目的临床前药效学验证。
5.近邻生物：核心研发团队来自MIT，设计新型复合脂质纳米粒（LNP）载体
近邻生物成立于2020年3月，总部位于中国广东，专注于mRNA药物的开发，在传染性疾病、肿瘤和蛋白质增强三个领域进行了积极的深度布局。该公司积极搭建产业化平台，协同业内资源，不断在mRNA疫苗和药物研发领域中探索更优技术。近邻生物团队针对mRNA递送问题，以脂质体的分⼦设计和纳米粒的结构控制为核心思路强化脂质体mRNA药物的临床安全性，设计了具有“协同”作用的新型复合脂质纳米粒（LNP）载体，一方面增强了脂质体的稳定性，另一方面也促进了mRNA在内涵体中的释放，实现高效的mRNA递送。同时载体中包含了能够生物降解的脂类，不仅提高了LNPs材料的体内清除率，也降低了毒性。近邻生物团队核心研发成员均来自麻省理工学院（Massachusetts Institute of Technology，MIT）实验室。
突破创新，未来可期
mRNA疗法的火爆固然有时势的推波助澜，但从它被发现到被稳定递送成药中间经过了几十年的漫长研发期，不懈的钻研创新才是使得这项技术落地从而走红的前提。因此长期来看，企业坚持自主创新、不断突破技术壁垒，是较为持久稳妥的发展之道，相信假以时日mRNA疗法会有更多的应用场景，未来可期。
参考资料
1. Xie et al., (2021). Evolution of the market for mRNA technology. Nature Reviews DrugDiscovery, https://doi.org/10.1038/d41573-021-00147-y
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