这个被称作雷神之锤的新药究竟是什么？
撰文 | 郑明 罗千歌 李文杰
近期，默克公司的新冠口服药，一时成为国庆期间最受关注的药物。这个口服抗新冠病毒药物莫努匹拉韦（Molnupiravir），是默克公司与Ridgeback生物疗法公司联合研发的，从最新公布的3期临床中期数据来看，与安慰剂相比，轻中度 COVID-19 患者给药后的住院/死亡风险降低了约50%[1]。
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这个被称作雷神之锤的新药究竟是什么？这个新药上市后对临床乃至未来有何影响？接着往下看。
一.Molnupiravi是什么药？目前的临床数据有哪些？
Molnupiravi一词以“雷神之锤Mjollnir”命名，该药也被称作EIDD-2801 和 MK-4482，作为小分子药物，曾被用于RNA病毒的治疗，但因口服吸收差等原因一度销声匿迹，后因改善药物结构后再度进入公众视野。这把对付新冠的锤子本质上是抗病毒药，可干扰包括新冠病毒在内的多种病毒的复制。
其具体的机制是，Molnupiravi在人体内转变为有抗病毒活性的物质，称之为NHC（核糖核苷类似物β-d-N4-羟基胞苷），NHC可以进一步被体内的酶磷酸化而生成干扰病毒RNA的物质，与病毒RNA竞争性地来结合RNA聚合酶，如渗入新冠病毒RNA而导致病毒产生错误突变，最终大量的“错误”RNA生成“不正常的病毒蛋白质”，从而产生抗病毒作用[2-4]。
Clinicaltrials官网截图
目前在clinicaltrials上，关于这个药物的临床研究有4个，其中1项关于的新冠住院患者的试验已终止，1项安全性耐受试验已完成，2项试验还在进行中。目前研究多为2a期随机双盲对照试验，其纳入样本量和目前研究的主要结果等信息详见下表所示。
表1 目前关于Molnupiravi的临床研究汇总[5-8]
二.对现有临床治疗有哪些影响？
（1）降低住院率，缩短住院时间
根据默克公布的2a期临床数据，Molnupiravir在给药第5天能显著清除患者体内病毒[12]。针对武汉新冠患者的临床数据相关研究表明，感染者从最初的轻症发展到呼吸困难平均时间为5天，感染者住院后，通常需要接受10~22天的治疗方可康复出院[13,14]。
目前国内对待疫情已有较为完备的防控措施，再结合强有效的核酸检测程序，基本上患者确诊新冠为初期，若Molnupiravir的疗效如临床试验结果所示，对我国来说或许能有效缩短患者住院时间。
（2）对早期诊疗的影响
自疫情得到控制以来，国内本土疫情呈总体呈零星散发的状态，偶有聚集性暴发也能迅速反应阻断传播，这离不开高效的大数据溯源以及完备的核酸检测程序。回溯今年国内各地零星暴发的新冠疫情情况可发现，国内核酸检测工作反应迅速、效率高。
默克研究表明Molnupiravir能将轻中度患者的住院/死亡风险降低50%，目前推荐用于＜5天的有症状患者[1]，结合目前的确诊的患者大多为疾病初期，或能进一步降低重症患者比例，对已经确诊的患者开展早期药物治疗。
（3）可能对所有变异株有效，其原理是什么？
默克公布的3期研究成果提及“基于现有病毒测序数据的参与者（约40%的参与者），Molnupiravir在病毒变体Gamma、Delta和Mu中显示了一致的疗效。[1]”Molnupiravir是一种强效的核糖核苷类似物，对多种RNA病毒具有活性，包括严重急性呼吸综合征冠状病毒2(SARS-CoV-2）、严重急性呼吸综合征冠状病毒（SARS-CoV）、中东呼吸综合征冠状病毒（MERS-CoV）、以及季节性和大流行性流感病毒。
从机制上看，β-D-N4-羟基胞苷(NHC）-三磷酸是在病毒复制时取代正常的核糖核苷酸，从而阻止病毒的复制[2]。它并不靶向刺突蛋白（S蛋白），而是靶向病毒聚合酶。而目前所有流行变异株的突变均发生在S蛋白，也是目前所有非灭活COVID疫苗的靶点，而病毒聚合酶相对较为保守，因此可以推测Molnupiravir对变异毒株也应当是有疗效的[19]。
三.研究的局限性 & 对未来应用的一些合理推测
（1）现在的试验人群，纳入的亚裔患者比例较少怎么看？
关注到目前披露的临床数据的研究对象，如1期临床试验的主要研究对象组成为年龄19-60岁，平均体重指数为24.4-25.4 kg/m2的白人男性，纳入亚裔患者的比例相对不足[9]。再加上国内的疫情防控工作取得的卓越成果，在病例数较少、急迫性相对较弱的国内开展Molnupiravir临床试验也将面临层层阻碍，因此在国内补充完1期、2期、3期临床试验，至少需要耗时数年。
然而，作为抗病毒药物中的一种，Molnupiravir的主要作用机制是通过与病毒RNA竞争性地结合RNA聚合酶，从而产生抗病毒作用[2]。从药理机制上说，并不会存在人种或性别之间的显著差异。其他抗病毒药物如瑞德西韦（Remdesivir）、磷酸奥司他韦等，也未见对于亚裔患者疗效较差的相关报道。
（2）适用人群局限怎么看？
Molnupiravir的3期临床试验MOVe-OUT要求纳入的新冠患者符合以下3点要求：
①出现COVID-19轻至中度症状；
②至少有一个与病重相关的危险因素（如肥胖、高龄＞60岁、糖尿病、心脏病等）；
③随机分组时距离症状出现的时间不超过5天[15]。
已有的临床试验表明，Molnupiravir并不适用于新冠重症患者，而对于中、轻度新冠患者也期望能在早期介入Molnupiravir治疗。由于病毒感染历来以病毒载量的早期高峰为特征（感染的前五天内）[16]，任何抗病毒药物在感染过程的早期使用都有望发挥最大的效果。
一项1期临床试验，在经PCR确诊为SARS-CoV-2感染并在五天内出现过新冠肺炎症状的患者中评价了Molnupiravir耐受性和安全性，结果表明Molnupiravir在这些早期患者中的安全性和耐受性良好[10]。目前的证据表明，不间断的病毒复制是病情发展到更严重疾病的主要标志[17,18]，尽管这类复制的峰值通常发生在感染的早期，但错过早期介入的新冠患者或许也能够尝试使用Molnupiravir对病情进行管控，但应注意根据病毒载量进行合理用药。
至于要求纳入的患者至少有一个与病重相关的危险因素（如肥胖、高龄＞60岁、糖尿病、心脏病等），可能是因为此类患者更易发展为重症患者，因此更为迫切需要进行药物干预。而相对于有其他危险因素的新冠患者群体，在其他条件相近且无其他基础疾病的健康新冠患者群体中使用Molnupiravi，理论上也可取得不劣的结局。
四、目前还有哪些COVID-19治疗药物?
表3 新冠治疗药物结果汇总表
数据来源整理于：Clinicaltrials.gov 和 相关药企官网披露数据
五.对整个世界疫情发展有什么影响？
Molnupiravir的出现无疑为疫情带来新曙光，药物的口服给药方式，也大大提高了患者依从性和便利性。对于轻重症患者而言，药物降低50%的住院/死亡风险，或可采取居家隔离、按时服药的策略，也能进一步减轻医疗系统的压力。
然而Molnupiravir也可能导致新冠病毒新一轮暴发，一方面，人们对于新冠的重视程度降低，轻重症患者的流动性提高。医生对于符合条件的患者开具该药，患者无须住院即可离开，而研究表明，轻症患者仍具传播潜力[31]，故可能导致感染人群变得更多。另一方面，一些康复的新冠患者复阳，可能导致感染人群可能变多，停药后患者复发情况仍有待进一步验证。有了“新冠特效药”，普通大众的防疫措施可能会松懈，需要注意的是，该药只降低了重症的几率，且目前并未证实具有预防作用。
因此仅单单靠口服药就想控制住疫情是远远不够的，未来我们仍需注意做好接种疫苗、佩戴口罩和公共场所保持社交距离等防疫措施。
参考资料：
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来源：医学界
责编：田栋梁
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