好好预防才是硬道理！
第23届亚太风湿病联盟（APLAR）线上会议于2021年8月28~31日在日本京都成功举办，来自美国西南医学中心的David Karp教授为大家带来了《了解临床前免疫状态——我们能否预防系统性红斑狼疮》专题报告。
众所周知，疾病预后与定期筛查和严格的预防措施密切相关，如严格控制高血压能预防心脑血管意外事件，注射新冠疫苗能预防COVID-19病毒的感染。那么有没有可能通过一些措施来预防风湿免疫病呢？如何评估我们患风湿免疫病的风险？我们又应该如何针对性地治疗？Karp教授针对以上问题提出了自己独特的见解。
不完全红斑狼疮：不完全在哪里？
Karp教授介绍，全球仅有小部分系统性红斑狼疮（SLE）高风险人群，其中相关危险因素包括遗传、日晒程度、代谢异常、饮食等。SLE起病后，首先发生改变的是免疫系统状态，如抗核抗体（ANA）、抗SSA（Ro）抗体，抗SSB（La）抗体以及各种细胞因子和化学因子的失调，B细胞基因表达的改变和单核细胞对EB病毒（EBV）的再激活都参与其中。
接下来会出现一些非特异性SLE症状，如白细胞减少，血小板减低、补体C3、C4水平降低，散在皮肤红斑和关节肿胀。这个阶段也可称为“不完全红斑狼疮”（Incomplete Lupus Erythematosus，即狼疮临床前期，ILE），是SLE发病之前的临床前阶段，其特征是有自身抗体的表达和非特异性临床症状。患者若没能于这一时期及时就诊，后续可能会产生不可逆的组织损伤。
图1 ILE标准及主要临床表现
知己知彼，才能百战不殆
综上来看，早期发现和预防SLE的窗口期是免疫系统改变和出现症状的时期。那么，免疫系统发生改变的早期特征都有哪些？有多少患者会出现典型的SLE表现？我们能否逆转免疫系统的变化使其恢复正常？
■ANA相关基因检测可筛查出SLE高危人群
大量的回顾性研究和队列研究发现，“临床前免疫状态”在人群中十分普遍，健康人群中也有8%会出现ANA阳性。基因测序结果显示，在773例SLE患者和579例对照组中，大约有12.5万个突变位点，这些突变大多影响的是基因表达而非蛋白质结构。
研究人员对ANA阳性的健康人群同步进行了该试验，结果显示SLE患者的部分基因突变位点也同时存在于这部分健康人群中。这表明基因位点改变与疾病发生之间是有一定“灰色地带”的，利用ANA相关基因检测能很大程度上帮助我们早期发现并筛查出SLE高危人群。
表1 ANA阳性健康人群和SLE患者的基因突变位点对比
■免疫系统改变先于临床症状
自身抗体的产生也是免疫系统改变的重要环节，风湿病中常见的自身抗体包括ANA、抗SSA抗体、抗SSB抗体、抗dsDNA抗体等。
一项来自美国军方SLE患者的调查研究发表在NEJM上，88%患者在确诊之前至少有一个自身抗体阳性，自身抗体出现要比确诊平均早9.4年。
除此之外，Karp教授还介绍了他团队利用UT Southwestern自身抗原基因芯片来筛查不同人群（健康ANA-、健康ANA+、ILE及SLE）中自身抗体滴度的实验，结果显示随着ANA表达增加和疾病进展，产生的自身抗体逐渐变多；在SLE确诊之前，许多细胞因子的表达也处于上升状态。
总而言之，免疫系统改变是先于临床症状出现的，所以我们可以通过检测自身抗体和干扰素等调控因子来预测SLE的发生。
图2 使用自身抗体和干扰素来预测SLE
由于SLE发生率并不很高，所以筛查试验需要尽可能提高特异性。显然，ANA不能作为独立因素来评估SLE发病风险，还需要基于基因风险因子、其他自身抗体、细胞因子等相关检测来共同辅助。Karp教授指出，以往数据大多是回顾性的，我们需要更多前瞻性随机试验去证实SLE发病风险评估的可行性。
■2%~5%的ILE患者转变为SLE
那么究竟应如何判断一个患者是否在从“临床前期”向“临床期”转变呢？面对这个问题，去观察健康人群显然是低效率、低性价比的工作。通过基因相关检测来评估是最优选，但目前无法在临床普及，只能通过观察是否达到ILE的标准来判断。
在ILE的一项队列研究中也指出，年龄、美国风湿病学会（ACR）分类标准、SLE疾病活动度评分（SLEDAI）在ILE和SLE患者中存在统计学差异。通过阅读此前相关文献，Karp教授认为每年会有2%~5%的ILE患者转变为SLE。
同时，Karp教授也指出了目前存在的问题。一是国际上还没有公认的ILE定义；二是目前还没有能准确筛查出先前所提到与SLE发病密切相关的自身抗体和细胞因子等的检测手段。
我们应当如何预防SLE？
羟氯喹基于长期的经验和非常好的安全性被广泛用于治疗SLE。
一项回顾性队列研究显示，提前使用羟氯喹，SLE发病能至少推迟1年以上。同时有研究结果显示，利用羟氯喹治疗ILE患者能降低IFN相关基因的表达。
为证明和量化羟氯喹在SLE临床前阶段的作用。Karp教授介绍了一个前瞻性随机对照试验（RCT）研究，这项研究假设早期使用羟氯喹可以防止临床异常的积累并改变SLE的免疫反应。
该研究将ILE患者[ANA滴度＞1:80，并且满足2012年系统性狼疮国际合作诊所（SLICC）分类标准中的一项或两项附加标准]随机给予羟氯喹与安慰剂治疗。年龄范围为15-45岁，治疗期为96周。主要终点是符合2012 SLICC分类标准定义的SLE患者数量增加。
该研究将评估羟氯喹是否可以通过累积标准来衡量SLE进展，同时也将调查指导治疗决策的候选生物标志物，并积累一个样本生物库，可供SLE研究界进一步深入研究。
总结：
最后，Karp教授对两个关键问题给出了他的见解：
1.何时开始筛查患SLE发病风险？
答：应该更早（15~40岁）开始筛查，并且每3~5年筛查一次。
2.应当如何筛查SLE？
答：通过包括ANA、抗ENA等自身抗体、细胞因子等综合诊断。
在筛查人群圈定和治疗方案选择方面，现有的研究结果尚无法给我们提供更多证据，Karp教授希望未来有更多令人信服的长期数据能带给我们答案。
专家点评
SLE是最具有代表性的风湿免疫病之一，多脏器受累，病情复杂，诊治困难，死亡率高，是严重威胁我国人民，尤其是青少年女性健康的重大慢性疾病。其具体发病机制不清，遗传、环境、代谢及感染因素均参与其中。当然，如何早期识别、早期干预，避免出现不可逆的脏器损害是目前国际和国内SLE防治的难点和挑战，尤其是对处于“临床前期状态”的不完全狼疮患者，风湿科医生更应予以重视，实施更积极的筛查手段和随访策略。
Karp教授的研究为我们提供了最先进的理念和更新的信息，但正如其所总结，仍有待进一步高质量的临床研究去证实。我国作为SLE高发地区，拥有大量的患者群体，应在这方面积极探索，最终将SLE扼杀在萌芽状态，也许在不久的将来实现“消除”或者“根治”SLE，非常期待这样美好一天的到来。
专家简介
赵久良 副教授
北京协和医院风湿免疫科副教授、主任助理、医学博士
主要从事系统性红斑狼疮、抗磷脂综合征、结缔组织病相关肺动脉高压等风湿免疫病的基础与临床研究。先后参与国家“十一·五”、“十二·五”、“十三·五”科技支撑计划系统性红斑狼疮相关课题。已代表团队在全国学术会议发言13次，国际会议发言9次，发表国内外核心期刊文章60余篇，其中第一作者及通讯作者SCI 13篇，获得日本风湿病学年会国际青年奖、东亚风湿病学会青年奖、国际狼疮大会旅行奖、中华医学会风湿病学会优秀论文奖、第二届协和杰出青年奖
目前任亚太地区风湿病联盟（APLAR）青委副主委、中国医师协会风湿免疫科医师分会青委副主委、北京医学会风湿病学分会委员兼秘书、海峡两岸医药卫生交流协会风湿免疫病学专业委员会常委，《协和医学杂志》《中华临床免疫和变态反应杂志》青年编委
本文来源：医学界风湿免疫频道
本文作者：毕晕晕
本文审核：赵久良 副教授 北京协和医院
责任编辑：卡带
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