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十年逐梦，今朝答案揭晓！
自胰岛素问世，百年以来，人们一直在使用不同降糖药物对糖尿病进行管理、控制，但在我国，糖尿病患病率依然逐年增加，且患者血糖控制达标率仍不尽如人意 [1]。同时， 用药带来的低血糖等副作用以及长期高血糖带来的并发症为糖尿病患者及家属，以及社会带来巨大负担。如果在治疗一定时间达标后停药，血糖仍能长期维持达标，即达到糖尿病缓解，对糖尿病患者意义重大。
多格列艾汀是一类葡萄糖激酶激活剂 （GKA） ，也是中国首创的全球新降糖药，通过恢复葡萄糖激酶 （GK） 活性，修复核心调糖靶器官葡萄糖感知，重塑血糖稳态，治疗糖尿病[2-3]。那么这一降糖新药能否助力糖尿病缓解呢？2021年9月25日，在第六届中国医药创新与投资大会上，南京市第一医院内分泌科主任马建华教授公布了DREAM （逐梦研究） 的研究成果，为我们揭晓答案 （图1） 。本期，“医学界”请到马建华教授分享该研究的结果、意义、以及幕后的故事。
图1 马建华教授在会上报告
糖尿病治疗仍具挑战，
中国创新机制原研药应战
目前中国糖尿病患者超过1亿，为全球患者最多的国家[1]。马教授指出，短时间内富裕的人群患糖尿病的比例更高。而我国在改革开放后的飞速发展使得人民的生活水平有了质的飞跃，在一定程度上，由“匮乏文明”向“充裕文明”的不可逆转变也造就了糖尿病的温床。“在我们南京市第一医院内分泌科，业务体量很大，而糖尿病患者是我们主要的患者人群。”马教授表示。
为寻求治疗糖尿病的理想方案，更好地满足患者需求，创新药物研发如火如荼。多格列艾汀便是经10年研发，脱颖而出的一员。其有效性与安全性已在Ⅲ期临床试验——SEED研究 （播种研究 ） 中得到证实，而DREAM研究是SEED研究的后续研究，揭示了使用多格列艾汀停药一年后，2型糖尿病患者的糖尿病缓解率。
马教授介绍，在SEED研究中，所纳入的未接受过降糖药物治疗的2型糖尿病患者被随机分配接受多格列艾汀或安慰剂治疗24周，之后全部接受多格列艾汀治疗28周。“SEED研究结束后，我们观察到部分出组患者血糖控制情况较为理想， 糖化血红蛋白 （HbA1c） 达 到大约7%甚至6.5%。 所以作为研究者，我们就想看看这些血糖控制情况较好的患者，停药之后情况如何？ ”马教授表示，DREAM研究就此展开。
该研究由马建华教授所在的南京市第一医院联合荆州市中心医院、常德市第一人民医院、济南市中心医院、山西医科大学第一医院共5家医院，纳入69例SEED研究中血糖达标的患者，停止药物治疗一年后，观察糖尿病缓解及胰岛β细胞功能改善的持续性，也是研究者发起的研究。
DREAM结果终公布，
糖尿病缓解不是梦
DREAM研究中，所有受试者均有HbA1c个体控制目标，停用任何降糖药物，不强化体重及饮食控制，主要重点为52周后糖尿病缓解率。结果显示：在停用多格列艾汀52周后，基于DREAM研究方案定义的糖尿病缓解率为65.2% （图2） 。DREAM研究发布之前，正值美国糖尿病协会 （ADA） 组织国际专家组《共识报告：有关2型糖尿病缓解的定义和解释》[4]更新发布，指出“在药物治疗停止后3个月，如果患者的 HbA1c< 6.5%，可视为糖尿病缓解”。 “若按这一标准计算，那么多格列艾汀停药12周时，糖尿病缓解率可达52%。”马教授指出，“该研究中糖尿病缓解的结果，远远超过我们当初的预期，这也是过去其他口服降糖药达不到的。”
图2 DREAM研究主要终点结果
另外，患者基线平均HbA1c 6.61%，停药52周后为6.92%，停药患者52周时的空腹及餐后血糖都维持稳定 （图3） ；稳态模型胰岛素分泌指数、胰岛素抵抗指数同样均维持在多格列艾汀治疗后改善的状态。
图3 研究期间患者血糖情况
目前，国内外能够成功达到糖尿病缓解目标的方案，包括对新诊断的糖尿病患者进行胰岛素强化治疗，对患者进行强化生活方式干预，以及强化代谢干预。研究显示，其他口服药物目前尚未在停药3个月后有理想的缓解率。因此，DREAM研究所展示的对新诊断未治疗的糖尿病患者使用多格列艾汀极具突破性意义。
马教授指出，通过进一步分析可发现，病程短，更早治疗，更多餐后血糖降幅的患者更易实现糖尿病缓解；接受多格列艾汀治疗后，胰岛素早相分泌改善更显著者，更易实现糖尿病缓解。“这对患者新诊断糖尿病时如何准确用药提供了帮助。”马教授表示。
谈到南京市第一医院的受试者情况，马教授补充：“我们中心比其他几个中心多一个检查项目，动态血糖监测。我们发现，研究开始时血糖波动小，血糖水平在目标范围内时间 （TIR） 高的患者停药后缓解维持更久。其他结果与总体结果一致。”
中国原研药道阻且长，
无惧挑战整装出发
虽然DREAM研究仍具有样本量较低、没有安慰剂对照等局限性，但其意义是重大的。马教授指出，多格列艾汀治疗后带来的糖尿病缓解使得部分患者可以远离高血糖带来的并发症及药物治疗带来的副反应，减轻了患者的健康负担，以及患者家庭及社会的经济负担。“当然，我们医生也非常高兴，我们希望来问诊的患者越来越少。”
作为一种全新机制下的中国原研降糖药，多格列艾汀是全球众多GKA中目前唯一进入并完成Ⅲ期临床试验的GKA，是首研药物。“它的作用机制是全新的，概念是全新的，想要让更多临床医生理解并接受是一项艰巨的任务。”马教授表示，“如何能用新理念引领全球，这对中国的医药企业也是一种挑战。”
而作为多格列艾汀Ⅰ~Ⅲ期临床试验的参与者，马教授见证了其在中国走过的10年历程，感慨道：“从10年前只有几位研究者参与研发，到现在许多人参与，作为研究者之一，我承认我很自豪。这就像我的孩子，我看着他出生，抚养他长大，如今，他终于出师了。希望他可以走得更远，走向全球。”
专家简介
马建华 教授
南京医科大学附属南京医院（南京市第一医院）内分泌科主任、南京市糖尿病防治中心主任，主任医师，南京医科大学教授，博士生、博士后导师
中华医学会糖尿病学分会常委，中国研究型医院学会内分泌专委会常委，吴阶平基金会内分泌专家委员会常委，中国医师协会内分泌代谢科医师分会委员，中华糖尿病学会β细胞学组组长，江苏省中西医结合学会内分泌分会主任委员，南京医学会内分泌分会主任委员，江苏省医学会内分泌分会候任主任委员，中华糖尿病杂志、医学研究生学报、国际内分泌代谢杂志、Diabetes中文版编委、Endocrine Reviews中文版编委南京市中青年行业学科带头人，南京市213人才工程培养对象，南京市好市民.参与指南、专家共识编写9部，参编中文专著12部，英文专著1部，中文核心期刊300余篇，SCI收录70余篇。
参考文献：
[1]Li Y, et al. BMJ. 2020 Apr 28;369:m997.
[2]Matschinsky FM. Nat Rev Drug Discov 2009,8(5):399-416.
[3]Hadi Al-Hasani, et al. Mol Interv. 2003 Oct;3(7):367-70.
[4]Riddle MC, et al. Consensus report: definition and interpretation of remission in type 2 diabetes. Diabetologia (2021).
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