▎药明康德内容团队报道
近日，被喻为“诺奖风向标”的2021拉斯克奖正式 ，摘得临床医学研究奖的是在mRNA技术上做出开拓性贡献的科学家Katalin Karikó与Drew Weissman。他们联合发现了基于mRNA修饰的创新治疗技术，这一突破不但让快速开发新冠疫苗成为可能，而且正在用于治疗和预防一系列其它疾病。
这是业界又一次肯定了mRNA领域的飞速进步。此前，《麻省理工科技评论》已将mRNA疫苗评选为2021年“全球十大突破性技术”之首。技术的进步推动着产业的发展。目前，赛诺菲（Sanofi）、辉瑞（Pfizer）、天境生物、君实生物等多家公司已纷纷加入研发行列，以开发基于mRNA技术的创新药物、疫苗。那么，mRNA技术究竟是什么？它在医学领域有哪些潜力？目前全球和中国有哪些公司正在研究这一技术？本文将带领读者一探究竟。
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“mRNA时代”开启
mRNA的中文翻译是信使RNA，它在细胞里扮演着“邮递员”的角色——能将基因里的遗传信息传递给蛋白质合成工厂，指导蛋白质的合成。然而，mRNA不如DNA和蛋白质稳定，很容易被降解。即便mRNA能被稳定提取并注射到动物体内，它也会引起一系列免疫反应，就像是身体在对抗病毒入侵一般。这些问题曾让mRNA在疗法开发上不被人看好。
2005年，宾夕法尼亚大学的Katalin Karikó教授与同事Drew Weissman教授一起做出了一个突破性的发现——mRNA之所以能引起免疫反应，其关键在于一种叫做尿嘧啶的核苷酸。如果将其核苷部分进行简单的修饰，产生“假尿嘧啶”，就能逃脱免疫系统的监控。正是基于这一发现，这两位科学家 获了2021年拉斯克奖临床医学研究奖。
自此，RNA疗法的大幕正式拉开。他们的发现也成为了后续mRNA技术的核心，不但让快速开发新冠疫苗成为可能，而且这项技术正在用于治疗和预防一系列其他疾病。
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到2010年，科学家们已经能够利用经过修饰的mRNA，把成人细胞变成了胚胎样干细胞。如果这项工具稳定可靠，也许科学家们能用mRNA来合成任意一种想要的蛋白，并对人体进行潜在的治疗。这项技术也为mRNA疗法铺开了广阔的应用前景。例如，在小鼠心脏部位直接注射编码VEGF的mRNA，能够修复心脏病留下的组织损伤。
除了规避免疫反应这一安全隐患外，近年来mRNA技术领域在科学层面还突破了许多技术层面的问题。比如，对于小分子药物来说，其药物用量经过了人体试验的反复确认，但多少mRNA才能产生合适水平的蛋白？研究人员利用机器学习的方法，探索不同mRNA序列对蛋白的产量能产生怎样的影响，并最终实现对蛋白产能进行量级上的调控。
再比如在mRNA疫苗的开发中，由于mRNA会被体内的酶迅速降解，而且mRNA分子没法轻易穿过细胞膜进入细胞内部，这些障碍曾是mRNA技术开发的一大难点。为此，研究人员革新了脂质纳米颗粒（LNP）递送技术来保护mRNA，帮助它们进入人体细胞，并协助mRNA指导细胞生成病毒蛋白。
▲LNP携带的mRNA疫苗进入细胞，并且释放mRNA指导蛋白合成的示意图（图片来源：参考资料[4]）
这些科学进展让行业对mRNA疗法寄予厚望。目前，mRNA技术已在新冠疫苗领域取得极大进展。mRNA疫苗的作用原理在于，这种遗传物质能够让人体中的细胞生成新冠病毒蛋白，从而激发免疫系统产生针对新冠病毒的免疫反应，以预防未来可能发生的感染。业界有评论称，mRNA技术将催生新一轮的药物和疗法革命。
药明康德旗下专注于细胞和基因疗法的CTDMO药明生基首席执行官张幼翔博士曾表示，几十年前，科学家们就设想能够基于mRNA开发出安全、有效的核酸疫苗。如今这一愿望照进现实，使用LNP递送mRNA疫苗在预防新冠方面已取得成功。随着mRNA技术和LNP递送技术的不断完善，这一创新治疗模式有望超越传染病疫苗，解决传统小分子和抗体疗法无法解决的问题，为癌症、罕见疾病、神经系统疾病等其它疾病类型提供更有效，更持久的治疗选择。
mRNA技术下一站：癌症疫苗？
新冠疫苗之外，癌症疫苗是mRNA另一个激动人心的研究方向。个体化癌症疫苗的开发是基于人体对癌症抗原的免疫反应。癌症患者的肿瘤细胞因为发生基因突变，在细胞中表达了在健康组织中不存在的新抗原。通过发现肿瘤中的新抗原，并将它们制备成疫苗注射到患者体内，就有望激发患者对肿瘤产生特异性免疫反应。目前，由Moderna公司、BioNTech公司及CureVac公司等开发的mRNA癌症疫苗，是该领域进展较快的产品。
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例如，Moderna公司开发的个体化癌症疫苗mRNA-4157，已在早期临床试验中获得积极结果。它与抗PD-1抗体Keytruda联用在治疗HPV阴性的头颈部鳞状细胞癌患者中，达到50%的总缓解率（ORR）和9.8个月的中位无进展生存期（mPFS）。目前，mRNA-4157和Keytruda辅助治疗高危黑色素瘤的2期研究（KEYNOTE-942）正在美国多个中心进行中。
再比如，来自BioNTech公司与罗氏（Roche）合作开发的iNeST疫苗BNT122（RO7198457），在86%的局部晚期或转移性实体瘤患者中激发新抗原特异性T细胞反应。在接受至少一次肿瘤评估的26名患者中，1名携带肝转移瘤的胃癌患者获得确认完全缓解，有12名患者疾病稳定。目前，BNT122已经进入2期临床阶段，与Keytruda联用一线治疗晚期黑色素瘤患者。
此外，来自CureVac公司用于黑色素瘤等适应症的癌症疫苗CV8102、用于非小细胞肺癌适应症的癌症疫苗CV9202均已进入临床阶段。
mRNA疗法开发在中国
目前，除了复星医药引进BioNTech公司mRNA疫苗产品外，中国已有多家公司正在研发相关mRNA疗法。
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斯微生物：成立于2016年，正在打造其mRNA药物平台和产品管线，包括mRNA个体化癌症疫苗、mRNA传染病疫苗、蛋白缺陷类疾病mRNA药物和遗传病mRNA药物等。其中，该公司在研管线中的第一个产品SM-Neo-Vac-1，是一款针对晚期消化系统肿瘤患者的新抗原个体化mRNA疫苗。
厚存纳米：成立于2018年，专注于开发新型mRNA药物及纳米递送载体材料。该公司拥有LLLRNA和Genefrei纳米递送核心技术，并同时开发了靶向性递送纳米粒、选择性递送纳米粒、经典脂质体纳米粒这三套递送技术。目前，该公司已建立六条研发管线。
嘉晨西海：成立于2019年，是一家专注于自复制和常规mRNA新药和疫苗开发的创新药研发新锐。目前，嘉晨西海的管线涵盖肿瘤免疫治疗、传染病疫苗、罕见病和医学美容等。其中，肿瘤免疫和传染病疫苗项目正快速进入临床试验阶段。
蓝鹊生物：成立于2019年，专注于mRNA药物早期创新研究。目前，该公司已经开发了从mRNA合成、新靶标的早期发现到快速扩展的产品线的简单、一步式的mRNA药物开发平台，并在新陈代谢、肿瘤、疫苗、罕见病等领域建立研发管线。
深信生物：成立于2019年，主要基于mRNA技术及相关递送技术，从事预防性和治疗性新型疫苗及药物的开发。目前，该公司已建立LNP递送技术平台，并在传染病疫苗、罕见病、肿瘤治疗性疫苗、肿瘤免疫治疗增强剂等四大方向构建了研发管线。
艾博生物：成立于2019年，致力于开发创新mRNA药物和传染病疫苗。目前，艾博生物已在肿瘤免疫、传染病防治、各种由于蛋白表达或功能缺失引起的疾病、通用型及个性化肿瘤疫苗等领域建立丰富的产品管线。其中，艾博生物参与研发的新冠mRNA疫苗已在中国进入3期临床试验阶段。
丽凡达生物：成立于2019年，致力于推动中国mRNA传染病疫苗及mRNA产品的研究和产业化。该公司拥有自主mRNA生产和药物递送平台，主要聚焦传染病疫苗、肿瘤、肝脏疾病、罕见病等创新型生物药的开发。2021年3月，丽凡达生物研制的mRNA新冠疫苗已在中国获批临床。
近邻生物：成立于2020年，专注于mRNA药物的研发，研究领域涵盖传染性疾病、肿瘤和蛋白质增强等。该公司针对mRNA递送问题，设计了具有“协同”作用⽤的新型复合脂质纳米粒载体，从而强化了脂质体mRNA药物的临床安全性特征。
除此之外，中国还有多家公司正在研发mRNA疗法。限于篇幅有限，本文不再一一介绍。总体而言，这些公司大部分是近几年成立的新锐，管线上的在研产品也大多处于早期开发阶段。
吸引包括中国在内的全球生物医药公司相继投身这一领域的，正是mRNA在医学领域的潜在价值。利用其指导蛋白合成的特殊能力，有望开发出全新的医学平台和产品。 不过作为一种 新兴技术 ，使用mRNA作为疗法/疫苗仍然面临诸多挑战。未来这项技术能否为人类带来更多突破性的成果，我们拭目以待。
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参考资料:
[1] Lasker Foundation. Retrieved September 24, 2021, from https://laskerfoundation.org/.
[2]杨红，郑晓珂主编,生物化学,中国医药科技出版社,2016.01,第301页
[3] Can mRNA disrupt the drug industry? Retrieved September 4, 2018, from https://cen.acs.org/business/start-ups/mRNA-disrupt-drug-industry/96/i35?from=timeline&isappinstalled=0
[4] Aldosari et al., (2021). Lipid Nanoparticles as Delivery Systems for RNA-Based Vaccines. Pharmaceutics, https://doi.org/10.3390/pharmaceutics13020206.
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