导语：胃食管反流是指由胃和十二指肠内容物反流到食道而引起的一系列症状和并发症，包括3种类型的疾病，糜烂性食道炎，非糜烂性反流病和巴雷特食管。质子泵抑制剂是胃食管反流的一线治疗药物。然而，许多PPIs每日治疗的胃食管反流患者症状持续存在。
01
一、患者应该如何诊断疾病？患者可以接受胃镜检查，配合医生进行诊断
1、内镜检查
所有入组患者均接受胃镜检查，检查方法和操作步骤与常规胃镜（日本奥林巴斯胃镜系统CV-260，CV-290）相同，需在HREM和24hMII-pH监测前进行。患者在检查前一天晚餐清淡饮食，检查前禁食、水至少8小时，检查前半小时口服0.5-1.0%的二甲硅油水悬液30-50ml，以去除消化道腔内泡沫。
普通胃镜检查前5分钟含服盐酸利多卡因胶浆用于咽部局部麻醉，无痛胃镜检查先建立静脉通路，生命体征平稳情况下，麻醉师完成静脉麻醉。患者取左侧卧位，内镜医师左手持胃镜操作部，右手持软管，控制胃镜的进退和旋转，镜头端通过食道下端、贲门进入胃体、胃窦，通过幽门进入十二指肠球腔和降段，随后开始退镜并做详细探查。
探查顺序依次为十二指肠降段、球腔、幽门、胃窦、胃角、胃底贲门（倒镜）、胃体、贲门（正面）和食道。对内镜下可疑的BE黏膜，用活检钳取病变节段的组织标本1-2块，放入福尔马林液保存，送至我院病理科行活检。
2、HREM检查
患者于检查前1周停用抑酸药、黏膜保护剂及影响食道动力药物，如镇静剂、抗抑郁药、抗胆碱能药及胃动力药等。检查前禁食6小时、禁水2小时。所有患者均签署特殊检查知情同意书。采用直径4.0mm、含24通道水灌注导管的HREM仪器（中国宁波迈达医疗设备有限公司GAP24A）进行操作。
首先对测压管进行压力及位置校准，患者取坐位、下颌贴近胸部，由操作人员经单侧鼻腔轻柔地插入测压管，嘱患者行吞咽动作配合，边插入边调整进管深度，直至显示器上同时出现食道上括约肌和LES所在的2个高压条带，使测压管在胃内处于2-3个测压通道的深度。
患者改为仰卧位，嘱患者深呼吸调整并确认通道位置，标记进管深度，然后于鼻翼处胶带固定导管，待数分钟患者适应后开始监测和记录。首先记录患者平静呼吸时30秒的静息压力。
随后用注射器抽取温水，每次给患者喂水5ml并嘱患者吞咽，以30秒的时间间隔完成10次吞咽。若出现连续吞咽或咳嗽等干扰吞咽则视为不合格，需重新吞咽。检查结束后快速拔出测压管并消毒。
3、24hMII-pH监测
进行24hMII-pH监测（中国重庆金山科技有限公司JSlpS-1）前禁食6小时、禁水2小时。HREM用于定位LES上缘的位置。MII-pH导管的pH电极位于LES上缘上方5cm，6个阻抗电极分别位于LES上方3、5、7、9、15和17cm。将导管先后置于pH4.0和pH7.0的缓冲液中进行校准，且每次均用生理盐水进行清洗。
患者取坐位，下颌贴近前胸，将导管经单侧鼻孔缓慢插入食道，嘱患者配合吞咽动作，边插入边调整进管深度，直至显示器上提示pH值为酸性，说明导管已插入胃内。缓慢向外牵拉导管，当pH骤然升高时，说明pH电极已达LES上缘。
再继续向外牵拉pH导管并调整导管位置，待pH传感器定位于LES上缘上方5cm处时，于鼻翼处胶带固定导管。按动启动键按钮，开始监测和记录数据。记录开始时间，指导患者准确填写监测日记，包括进食和平卧的开始、结束时间，症状类型及各自的开始时间。
02
了解不同类型难治性胃食管反流患者，食道平均夜间基线阻抗的降低
食道有三种防御机制来抵御外来伤害，上皮前屏障、上皮屏障和上皮后屏障。第一层防御是到达黏膜上皮前未搅动的水层，其中包含少量黏液以及唾液和黏膜细胞分泌的碳酸氢盐。第二层防御是为了阻止H+、胆汁酸和胰蛋白酶的扩散，通过充满糖蛋白的细胞间隙来实现。
顶端连接复合物（例如紧密连接，粘附连接和桥粒）的糖蛋白可以在管腔和较深层的细胞之间形成紧密的屏障。胃食管反流患者中这些糖蛋白的减少或缺乏可能会导致反流发生。这也是我们研究的上皮屏障损伤所致。
第三层防御机制是通过血液中的碳酸氢盐缓冲H+来实现。胃食管反流患者黏膜完整性的损害可以通过功能完整性和形态完整性破坏两方面来评估，前者指上皮对离子的通透性增加，通常表现为跨上皮电阻降低，后者指内镜下可见黏膜糜烂或显微镜下可见上皮细胞间隙增加、紧密连接蛋白减少。
BI被广泛证实与AET成反比，被认为能反映反流负荷。FH指患者胸骨后区域出现烧灼感，内镜检查无黏膜损伤，食道酸监测结果正常，且反流事件与症状之间无相关性。FH患者和健康人的食管上皮细胞间隙没有差异，这表明FH患者黏膜完整性无损伤。
尽管常规内镜检查中非糜烂性反流病无肉眼可见的黏膜糜烂，但实际仍存在较严重的微观损伤。这种现象可以用以下事实来解释：在酸灌注过程中，尽管食道黏膜无糜烂发生，细胞间隙、TEER和通透性改变表明损伤存在，黏膜完整性破坏在非糜烂性反流病的发病中也起着重要作用。
结语：在EE患者中，IEM即≥50％的无效蠕动收缩，以及收缩缺失即100％失蠕动收缩，是远端MNBI降低的独立危险因素。这表明难治性EE患者食道体部蠕动的破坏可以直接产生黏膜损伤和阻抗降低的后果，或许可以用蠕动减弱导致的食团潴留、清除障碍、反流物过度侵蚀黏膜这一系列事件来解释。