有研究人员怀疑线粒体问题可能是导致多种神经系统障碍和精神疾病的关键。
早在最古老的动物游过洪荒时期全被水包裹的地球表面之前，生命史上最重要的一次相遇发生了。一种原始细菌被我们最古老的祖先——一个孤零零、自由漂浮的细胞——所吞噬。两者融合形成了一种之后持续超过10亿年的互利关系，后者为前者提供了安全舒适的家，细菌则为细胞维持生命提供燃料。
线粒体是高度动态的，不断经历融合与分裂。融合使线粒体能够在压力下共享资源，裂变则产生新的线粒体，以替代受损的老线粒体
上一段所述内容是迄今为止关于线粒体形成过程的最普遍接受的假设。今天，数以万亿计的这些细菌的后代生活于人类体内，产生ATP，作为维持我们细胞的分子能量来源。尽管与人体机器密不可分，线粒体也携带着细菌的历史残余，例如，它们自己的DNA。
构成人类基因组的DNA存在于细胞核中，而线粒体也拥有一组环状DNA——这很可能是形成线粒体的古老细菌的历史残余。
这些特征使得线粒体既成为人体细胞的关键要素，也是问题的潜在来源：
线粒体DNA也可能产生突变；
年龄或压力等因素可能破坏线粒体的许多功能；
最重要的是，线粒体损伤会释放某些分子，由于它们与细菌产生的分子相似，人体免疫系统或许会将它们误认为外来入侵者，进而触发对我们自身细胞有害的炎症反应。
有一个器官似乎特别容易遭受线粒体损伤，那便是大脑。
美国国立神经病学与卒中研究所（简称NINDS，隶属于美国国立卫生研究院）的博士后研究员安德鲁·默尔曼（Andrew Moehlman）长期致力于研究神经退行性疾病，用他的话说：“细胞对能量的要求越高，它们拥有的线粒体就越多，线粒体健康就越重要——因此出现问题的可能性就越大。”有研究者估计，每个神经元可以有多达200万个线粒体。
越来越多的科学家现在将注意力转向了线粒体对大脑健康的贡献。对人类和实验室动物的研究（尽管其中大部分仍处于初步阶段）表明这些细胞器可能是几乎所有类型大脑疾病——包括自闭症等神经发育疾病、抑郁症和精神分裂症等精神疾病以及帕金森病等神经退行性疾病——的关键因素；线粒体甚至可能是一个不解之谜的核心：疾病的遗传易感性和环境影响如何相互作用，置人体于罹患疾病的风险之中。
除了红细胞，人体内几乎所有的细胞都包含线粒体。有些细胞，比如神经元，可以拥有超过一百万个线粒体
产能工厂的问题
20世纪60年代，研究人员发现线粒体拥有一组独特的遗传物质。研究表明，线粒体的DNA与细菌的一样，形成一条环状链，只编码37个基因——这仅仅是人类基因组数万个基因中的一小部分。
到了20世纪70年代，耶鲁大学一位名叫道格拉斯·华莱士（Douglas Wallace）的博士生对线粒体DNA产生了兴趣。
华莱士推断，由于线粒体是人体能量的主要生产者，因此它们的DNA突变会导致疾病，但“当时没有人认为华莱士的说法是合理的”。
直到1988年，华莱士和同事首次在线粒体DNA突变和人类疾病——莱伯遗传性视神经病变（Leber’s hereditary optic neuropathy，一种会致人突然失明的疾病）——之间建立起联系，同行才开始认真对待华莱士等人的理论。
此后，研究人员将数十种疾病与线粒体及细胞核DNA（与线粒体功能相关）的改变进行了关联——有趣的是，其中大多数要么是神经系统疾病，要么对大脑有一些影响。
现任费城儿童医院线粒体和表观基因组医学中心主任的华莱士对此有一个简洁的解释：尽管大脑只占人体体重的2%，但它使用了大约1/5的身体能量。正如大都市停电期间，高能量电器会在电压水平下降时受到不同程度的影响，线粒体功能即使小幅下降，也会对大脑产生很大影响。
线粒体如何导致自闭症
几个研究团队的工作显示，线粒体疾病（由线粒体缺陷引起的多种症状）在自闭症患者群体中比在普通人群（5%对0.01%）中更普遍。另外，30%～50%的自闭症儿童表现出了线粒体功能障碍的迹象，例如细胞呼吸（制造ATP的过程）产生的某些副产物水平异常。
科学家已经在一些自闭症患者身上确定了线粒体DNA或人类基因组中影响线粒体功能的数千个基因间的某些差异。我们还需要更多的工作来确定这些遗传变异是否真的导致了自闭症，而最近的一项小鼠研究暗示其中可能存在联系：
华莱士及其同事于2021年早些时候在《美国科学院院刊》（PNAS）上发布报告，指出线粒体DNA的特定突变可导致小鼠出现类似自闭症的特征，包括社交互动受损、易怒和强迫行为。
遗传改变并非线粒体导致自闭症的唯一途径。某些环境因素，例如有毒污染物，与自闭症风险相关。
美国亚利桑那州凤凰城儿童医院儿科神经病学家和自闭症研究员理查德·弗莱（Richard Frye）和同事发现环境因素可能干扰自闭症患者的线粒体健康，他们发现：自闭症儿童在出生前所接触到的空气污染改变了他们的线粒体产生ATP的速度；自闭症患者在其早年接触锌等营养金属和铅等有毒金属的经历与其生命后期的线粒体功能之间存在相关性。弗莱指出，这些发现都表明，线粒体是自闭症与导致自闭症的环境影响之间缺失的环节。
弗莱如此说道：“现在做出任何确定结论还为时过早，但许多自闭症儿童的线粒体确实被破坏了。而且环境暴露——尤其是生命早期阶段的暴露——可能使线粒体具有不同类型的呼吸生理机能。”
线粒体与其他疾病
研究人员还发现了线粒体功能障碍的迹象，例如精神分裂症和抑郁症患者体内的糖代谢产能出现紊乱。
此外，有研究显示，线粒体可能对许多精神疾病的危险因素——早年的心理压力——敏感，例如在童年时期经历过创伤事件的人似乎体内每个细胞都含有更多的线粒体基因组。美国布朗大学生物精神病学研究员特蕾莎·丹尼尔斯（Teresa Daniels）表示，线粒体DNA含量的小幅增加（这可以表明新线粒体的形成）可能会弥补线粒体自身的问题。丹尼尔斯于2020年与人合作在《临床心理学年鉴》（Annual Review of Clinical Psychology）发表论文，讨论了线粒体在精神疾病中扮演的角色。
美国托莱多大学研究脑部疾病的医师兼科学家罗伯特·麦卡勒姆史密斯（Robert McCullumsmith）表示，尽管线粒体功能障碍出现在多种脑部疾病中，但目前尚不清楚这些线粒体的缺陷是导致这些疾病的主要原因还是次要影响因素。
当“朋友”变成“敌人”
当线粒体受损或功能失调时，后果之一便是 ATP减少，进而使得大脑正常运作所需的能量减少。
当细胞遭遇伤害或压力，作为细菌后代的线粒体有可能释放某些会被免疫系统误认为外来威胁的成分。
2010年，哈佛大学研究人员报告称，在遭受严重身体伤害（例如车祸引起的骨折或出血）的人群中，线粒体DNA会迅速释放到血液里，然后吸引免疫细胞并引发严重的炎症反应，类似于脓毒症——由细菌等病原微生物侵入机体引起的全身炎症反应综合征，严重的可危及生命。
几年后，在耶鲁大学做博士后的菲利普·韦斯特（A. Phillip West）和他的同事发现，即便没有像上文介绍的那么严重的损伤，在某些情况下（例如当线粒体缺乏某种关键蛋白质），DNA也可能从线粒体中泄漏并激活免疫系统。
越来越多的研究表明，由线粒体DNA释放引起的炎症可能导致一些常见于神经退行性疾病（如帕金森病、阿尔茨海默病和肌萎缩侧索硬化症等）患者的损伤。
不同研究领域的学者都将这些疾病和炎症与丧失准确清除细胞内有缺陷线粒体的能力相关联——线粒体引发的炎症可能是二者间缺失的环节。
例如，与某些形式的遗传性帕金森病相关的两个基因——PINK1和PRKN——的突变会导致受损线粒体被分解并清除的过程出现问题。2019 年，NINDS的理查德·尤勒（Richard Youle）领导的一个研究团队证明，在有PINK1和PRKN突变的小鼠中，诱导线粒体损伤（通过剧烈运动或改变线粒体DNA）的操作成功激活了炎症分子。
这些动物的大脑也失去了产生多巴胺的神经元，还出现了运动问题——帕金森病的标志。然而，当研究人员对缺乏重要炎症分子的小鼠进行重复实验时，之前的情况并没有发生。总之，这些结果表明，对于在遗传上易患帕金森病的动物来说，压力或线粒体DNA的故障都可能触发造成疾病的炎症。
细胞有多种质量控制机制用于除掉功能失调的线粒体。其中一种重要的机制涉及Parkin蛋白和PINK1蛋白。
当线粒体受损时，PINK1和Parkin会招募吞噬细胞，借其吞噬并降解线粒体。如果这类质量控制系统运作失败，受损的线粒体DNA（mtDNA）则会从线粒体内逸出。（关于此过程如何发生，我们仍不知所以，但我们知道mtDNA是可能通过特殊孔道或借着线粒体膜的破裂而逸出的）。一旦释放出来，mtDNA片段就能激活cGas-STING或炎性小体之类的分子，而这些分子都有感知来自病毒或其他入侵者的外来DNA的能力——这反过来又会增加细胞因子的产生，制造炎症。
虽然我们需要更多工作来确定人类身上会否发生相同的过程，但用默尔曼的话说，“有很多证据表明，未能维持健康的线粒体是导致帕金森病发展的早期病理事件之一”。2020年，默尔曼与尤勒在《细胞与发育生物学年度评论》（Annual Review of Cell and Developmental Biology）上共同发表论文，讨论了线粒体内的问题是如何导致神经变性的。
随着越来越多的证据表明线粒体DNA逸出是件糟糕事儿，一些研究人员正将注意力转向其成因，心理压力可能是这样的因素之一。
现在得克萨斯农工大学任职的免疫生物学家韦斯特表示，许多过程可能在其中发挥作用；有一种情况是，随着时间推移，线粒体会持续不断排出低水平的DNA——当遗传或环境因素加剧时，这种积累会达到疾病发生的阈值。
2019年，哥伦比亚大学从事线粒体研究的精神生物学家马丁·皮卡德（Martin Picard）和同事发表论文指出，参与他们实验的志愿者在进行了一次简短的公开演讲后，其血液里自由漂浮的线粒体DNA水平上升，这意味着线粒体已经排出了它们的遗传物质。韦斯特表示，这种线粒体损伤和DNA释放可能导致某些炎症相关的疾病，例如癌症、自身免疫性疾病和神经退行性疾病。
韦斯特等人还怀疑线粒体引发的炎症可能是衰老本身的关键驱动因素。
在最近的一项研究中，韦斯特的团队证明，通过基因改造而有了不稳定线粒体DNA的小鼠衰老更快，更早出现脱发和骨质流失等问题，也更早死亡。若消除由线粒体DNA激活的免疫系统的相关元素就可以逆转这一过程——小鼠的寿命延长了约40天。用韦斯特的话说，衰老在一定程度上很可能是由线粒体损伤驱动的。
线粒体维持大脑功能健全
线粒体还可发挥其他功能以助于维持大脑功能健全，例如，线粒体可帮助控制细胞代谢的潜在有毒副产物（活性氧）和应激激素（如皮质醇）合成之间的平衡。
线粒体也是高度动态的——通过信号分子和物理连接相互交流。它们不断进行分裂或融合。这些持续的相互作用也可能影响大脑功能和人类行为，而研究人员刚开始探索其影响方式的奥秘。
瑞士联邦理工学院行为神经科学家卡门·桑迪（Carmen Sandi）和她的团队已经检查了具有高度焦虑样行为（例如不太愿意待在开放区域）小鼠的线粒体，结果发现，这些动物相比表现出较低焦虑水平的动物，其伏隔核（一个参与处理奖励的大脑区域）神经元中的线粒体生产ATP不畅。高度焦虑的动物体内负责参与线粒体融合的酶的水平也较低。研究人员发现，提升这种酶蛋白的水平不仅有助于恢复线粒体功能，还可以减少焦虑行为。
这样的发现让科学家有理由期待：他们有一天能开发出针对线粒体相关脑部疾病的治疗方法。
END