撰文 | 雪月
胰腺导管腺癌（Pancreatic ductal adenocarcinoma PDAC）是较为常见的一种侵袭性恶性肿瘤，预计到2030年会成为肿瘤致死的第二大原因。PDAC对化疗、靶向疗法和免疫疗法具有明显的抵抗性。这要归因于肿瘤内异质性、纤维高度增生和免疫抑制性肿瘤微环境。肿瘤异质性导致肿瘤对靶向药物具有抵抗性。肿瘤微环境中致密的结缔组织和免疫抑制细胞群，极大的限制了T细胞抗肿瘤免疫反应。肿瘤相关成纤维细胞（Cancer-associated fibroblasts CAFs）可以通过产生细胞外基质蛋白和细胞因子促进肿瘤生长与纤维化，形成免疫抑制微环境。靶向肿瘤间质可以减少肿瘤生长并增加肿瘤化疗、免疫疗法的反应，但是却不能使肿瘤明显消退，这表明只靶向肿瘤微环境还不足以抵抗肿瘤。
脯氨酸异构酶Pin1的异常激活会导致60多种致癌蛋白，也会使30多种肿瘤抑制蛋白失活，达到促肿瘤效应。其中多种底物蛋白在PDAC中占据主导地位。最近有研究发现全反式视黄酸和三氧化二砷ATRA+ATO协同作为Pin1抑制剂，可抑制多种促肿瘤信号和肿瘤干细胞，并增加肿瘤对化疗等的敏感性。
近日，来自哈佛大学医学院的Kun Ping Lu和 Xiao Zhen Zhou合作在Cell上发表题为Targeting Pin1 renders pancreatic cancer eradicable by synergizing with immunochemotherapy的文章。本文发现靶向Pin1可以明显抑制CAF增殖，联合PD-1抗体治疗可以达到消除PDAC效果。
作者首先利用两种Pin1抑制剂作用于三种不同PDAC小鼠模型。两种抑制剂是ATRA+ATO和sulfopin，三种小鼠模型是源自患者的异位移植模型，LSL-K-RasG12D/+; LSLp53 R172H/+;Pdx1-Cre (KPC) 小鼠模型，GEMM同种异体移植模型。与对照组相比，Pin1抑制剂抑制肿瘤细胞增殖，减少胶原蛋白沉积，抑制CAF激活和增殖，增加CD8+T浸润，降低免疫抑制性免疫细胞数量。联合化疗和抗PD-1治疗显著抑制肿瘤生长，中位生存期增加一倍以上。联合处理明显抑制肿瘤中纤维增生，改善免疫抑制性肿瘤微环境。
接下来作者分析了167里PDAC患者肿瘤样本中Pin1的表达情况。Pin1在肿瘤细胞中的过表达与肿瘤的进展呈正相关。而Pin1在CAF中的过表达与胶原蛋白沉积相关，而且较差的患者存活率正相关。CAF中Pin1的过表达与肿瘤组织中CD8+T细胞浸润较少，CD163+TAM较多相关。
敲除Pin1可以抑制CAF增殖，并且能够抑制CAF分泌多种细胞因子。Pin1的缺失可以导致肿瘤细胞的IL6 TGFβ分泌较少，CAF来源的IL6 TGFβ LIF和TGFβ释放减少。这些细胞因子分泌增多会导致T细胞募集到肿瘤组织受到阻碍，促进纤维增生。利用人PDAC类器官移植模型的方法发现，与对照组相比，敲除CAF中的Pin1未能促进肿瘤纤维化、肿瘤细胞增殖。
分析多个信号通路，作者发现Pin1的抑制可以抑制多种肿瘤信号通路，并且能够提高肿瘤细胞表面PD-L1和ENT1的表达。进一步分析发现Pin1可以通过作用于磷酸化的HIP1R而促进PD-L1和ENT1通过溶酶体降解。再检测靶向Pin1联合PD-1抗体和GEM可以诱导人和小鼠PDAC类器官的细胞凋亡。体内实验则发现Pin1抑制剂可以联合PD-1抗体和GEM破坏肿瘤的纤维化，抑制肿瘤免疫抑制性微环境，诱导PD-L1和ENT1的表达，明显抑制肿瘤，甚至达到消除肿瘤的水平。而单独使用Pin1抑制剂则不能达到这个效果。
本研究发现靶向Pin1协同抗肿瘤免疫化学疗法是一种潜在消除PDAC的治疗策略。本文也为开发新的Pin1抑制剂应用于临床试验奠定基础。
原文链接：
https://doi.org/10.1016/j.cell.2021.07.020
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