病友们有一个美丽的名字，叫“蓝莓姐妹”
本期专家：徐凯峰博士
北京协和医院呼吸与危重症医学科 主任医师/教授
*淋巴管肌瘤病位列中国第一批《罕见病目录》第64号
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患者故事
复原生命能：一位蓝梅病友的故事
文|馨月
我叫馨月，今年48岁；做过五年医生，平时很少生病，却从8年前一次单位例行体检开始，发现身体一连串的秘密。
那次体检中，彩超结果显示我的腹部有一个巨大肿块，大约10cm×8cm，而此前我毫无知觉。我立即前往北京协和医院做进一步检查，腹部CT确定腹部肿块位于腹膜后。祸不单行，肿块尚未定性，胸部CT又在肺部发现很多以前并不知晓的囊性改变。一连串异常发现让我非常困惑。
结合肺部弥漫性囊性病变及腹膜后肿瘤的表现，北京协和医院的徐凯峰医生诊断我患的是淋巴管肌瘤病（LAM），肺部和腹膜后病变均源自同一疾病。纵使是学医之人，此刻的我依旧十分迷茫：这是什么病？怎么从未听说？徐医生解释道，LAM是一种以肺部病变为主的低度恶性肿瘤，腹膜后淋巴管肌瘤也是该病少见的肺部之外的临床表现。该病发病率极低，每100万女性人口中约4-5例，仅北京、广州、上海的少数医院开设专病门诊，漏诊、误诊时有发生，也难怪我不知道这个病了。
突然得病，又是世界罕见，我的世界瞬间崩塌，只剩下绝望与恐惧。庆幸的是，我是偶然查体发现，症状还很轻。医生建议先观察，如果严重了就吃药控制病情发展，定期复查。推荐的治疗药物是雷帕霉素，当时已经有一些病友在试用。那时我除了爬楼会大喘气，日常活动还可以，于是决定自行调理，暂不吃药，空闲时上瑜伽课增强体质。
2015年，我在一次感冒高烧后咳嗽不止，胸部隐隐作痛。一周后愈发严重，喘气、走路、吃饭都有些吃力。而我却抱着侥幸心理，直到卧室到卫生间这几步路都觉得难以跨越，躺着也感觉憋气、心跳加速，才去医院看病。经北京协和医院急诊检查，发现气胸和胸腔积液（乳糜胸）。我这才意识到LAM的厉害，出现症状后及时就诊非常重要。住院两周，经过胸腔置管引流，我有所好转。出院后，我还是很虚弱，不能上班，休养调理了大半年才慢慢恢复。
2017年起，我持续参加北京协和医院为LAM病友组织的瑜伽康复训练课程。练瑜伽逐渐成为我生活的一部分，它疗愈着我的身体，也让我学会了与疾病和平共处。我还参加了北京协和医院罕见病注册登记研究项目，徐医生及其团队每年对LAM患者进行肺功能检测和验血，跟踪随访病情，提供了许多帮助，让我们感到无比温暖。LAM患者有自己的微信群，病友们有一个美丽的名字，叫“蓝梅姐妹”（不是蓝莓哦），大家在群里互相支持，分享经验。
全球约有3亿罕见病患者，也就是说，我们身边每25个人中就有一人正与罕见病对抗。我真切地希望越来越多的人能关注罕见病。同时，罕见病患者更要团结互助，就像蓝梅姐妹们一样，紧紧拥抱，我们就不会害怕。
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淋巴管肌瘤病
Lymphangioleiomyomatosis (LAM)
一种由于抑癌基因TSC1或TSC2变异引起的以肺部弥漫性囊性病变为主要特征的罕见的多系统、低度恶性、侵袭性与转移性肿瘤性疾病。几乎所有的病例均发生于女性，尤其以育龄期女性为主，平均诊断年龄40岁左右 [1-3]。
别名淋巴管平滑肌瘤病
数据库编号
DOID:3319 [4]
ICD11:CB07 [5]
OMIM:606690 [6]
ORPHA:538 [7]
中国第一批罕见病目录：64 [8]
致病基因
TSC1位于9号染色体9q34.13区域，负责编码Hamartin蛋白；TSC2位于16号染色体16p13.3区域，负责编码Tuberin蛋白。
这两种蛋白质形成TSC1:TSC2复合物，通过抑制下游的雷帕霉素靶蛋白（mTOR）信号传导通路，调控细胞生长 [9-14]。
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发病机制
TSC1或TSC2基因变异会影响TSC1:TSC2复合物的功能，对mTOR信号传导通路的抑制作用减弱，使之过度活化，导致细胞生长失控，异常增殖，形成肿瘤。
TSC1或TSC2基因的胚系突变导致结节性硬化症（TSC），一种以全身多器官错构瘤病变为主要特征的常染色体显性遗传的肿瘤综合征；位列中国《第一批罕见病目录》第114号。30-40%的成年女性TSC患者会并发LAM[8, 15]。
在LAM患者体内可发现一种异常增殖的平滑肌样细胞，被称为LAM细胞。LAM细胞中通常存在2个TSC1或TSC2基因变异，引起mTOR信号通路过度激活，导致LAM细胞生长失控、异常增殖，在血管与淋巴管中循环，并沉积在肺部、造成囊性改变和其他临床问题。由于LAM患者主要为育龄期女性，LAM的发生和发展可能与雌激素相关 [9-11]。
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临床特征
LAM主要损害肺部与肾脏，轻症者症状不明显；部分患者可累及腹膜后和盆腔淋巴组织，造成一系列的临床问题 [1-3]：
①肺部反复出现气胸、乳糜胸和咯血等症状；逐渐加重的呼吸困难，晚期可出现呼吸衰竭。
②肾脏肾血管平滑肌脂肪瘤。
③其他腹膜后淋巴管肌瘤。
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诊断
自2010年起，欧洲呼吸学会、美国胸科学会和日本呼吸学会相继发布LAM临床指南与诊断标准[16-19]：
首先，LAM患者最具有诊断提示性的表现肺部弥漫性囊性改变，但并非所有肺部弥漫性囊性改变都是LAM。有很多疾病在CT上表现相似，需要做鉴别诊断。
如果肺部影像学检查结果符合LAM特征性改变，则同时出现以下任何一项特征性的临床表现，可确诊LAM：结节性硬化症、乳糜性胸腔或腹腔积液、肾血管平滑肌脂瘤、腹膜后淋巴管肌瘤。
或血清学检查显示血管内皮生长因子-D（VEGF-D）超过800ng/L，也可确诊LAM。
若进行积液、淋巴结或肺外肿块穿刺，发现LAM细胞簇或LAM病理性特征，也可确诊LAM。
约20%的患者无法根据上述临床特征或血清VEGF-D确诊，需通过支气管镜肺活检或胸腔镜肺活检。如果在肺部病变组织中发现LAM细胞，并显示特征性的免疫组织化学反应（HMB45、SMA阳性等），可通过病理证据确诊LAM。
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其他辅助检查
①肺功能检查通常建议患者定期检查，包括肺容量测定、通气功能、舒张试验和弥散功能，对于了解病情变化非常重要。
②血氧动脉血气分析或脉搏氧饱和度测定有助于了解是否有低氧。
治疗
原则目前尚无法治愈，现有的治疗包括特异性治疗和非特异性治疗 [1-3, 20]：
特异性治疗目前最有效的药物治疗是mTOR抑制剂西罗莫司（雷帕霉素），常用量每天1-2mg，适用于基础肺功能差、肺功能下降速度快的患者。
非特异性治疗针对各脏器受累情况给予相应的对症处理，可改善生活质量：
①呼吸困难可使用支气管扩张剂缓解症状。
②低氧若动脉氧分压≤55mmHg或氧饱和度≤88%，建议家庭氧疗。
③并发症治疗若如果出现气胸、乳糜胸、肾血管肌脂瘤自发出血，需及时到医院就诊。
④肺功能严重下降，运动功能严重受损的患者建议评估肺移植手术。
注意事项
推荐定期注射流感和肺炎疫苗，预防呼吸道感染。
应避免使用雌激素类药物或食物。
妊娠可能会加重病情或增加并发症风险，需谨慎评估。
轻中度稳定期的患者可安全地飞机旅行，但近期有气胸或胸部手术尚未完全恢复的患者需要暂时避免飞机旅行。
社会组织
蓝梅淋巴管肌瘤罕见病关爱中心（简称：蓝梅公益）是由LAM患者于2008年发起成立的以推动LAM科研和患者支持为主要使命的非营利性互助公益组织，也是全球LAM公益联盟成员。该组织致力于为患者提供医疗援助、生活救助；搭建诊疗信息和科普宣传平台，在患者生活护理、术后恢复、心理康复等方面给予指导和帮助，改善其身心状态，提高生活质量；提升全社会对于该疾病的认知，积极推进基础研究、临床研究、康复研究；维护该患者群体在就医、就学、就业、婚姻等方面的平等权益；积极推动有利于该患者群体的社会保障等相关政策的出台，实现“病有所医”、“药有所保”。
2019年，依托浙江省妇女儿童基金会成立“向氧而生·蓝梅（LAM）罕见病”专项基金，将组织工作做了全面延伸和拓展：竭力推动LAM基础研究、临床研究和康复研究，积极动员集合各界资源合力攻坚；支持“蓝梅阿卡贝拉人声乐团”、“蓝梅云唱团”等患者互助和社会融合项目，全面开展疾病防治科普教育活动；研发LAM专业培训课程，针对全国专科医生、科研人员等进行专业培训，提升对于该疾病的认知及诊治能力，提高疾病确诊率和治疗可及性。
网站：
www.lamchina.com.cn
微信：
lamchina2015（公众号）
微博：
@蓝梅公益
北京蝴蝶结结节性硬化症罕见病关爱中心是由TSC患者及家属于2009年发起成立、于2013年在北京市民政局注册成立的民办非企业单位，致力于通过携手医学及科研力量，联合全球各国TSC病友团体，推动TSC在中国大陆的科研进展。
网站：
www.tscchina.net
微信：
Tscchina2013（公众号）
微博：
@蝴蝶结罕见病关爱中心
美国淋巴管肌瘤病基金会（The LAM Foundation）通过倡导并资助有潜力的科研项目来寻求安全有效的治疗方法，并最终治愈LAM；致力于通过提供信息、资源、以及遍布全球的希望与支持网络，为科研、医学与患者群体服务。
目前LAM全球诊疗网络中有四个中国诊疗中心：
北京：北京协和医院 呼吸与危重症医学科徐凯峰团队
上海：复旦大学附属中山医院 呼吸科金美玲团队
广州：广州医科大学附属第一医院呼研院 呼吸内科刘杰团队
长沙：中南大学湘雅二医院 呼吸与危重症医学科欧阳若芸团队
网站：
www.thelamfoundation.org
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专家的话
徐凯峰 医生
2002年，我遇上第一个LAM病友——Lily，一直保持着联系，我也开始关注LAM并时常给Lily传递一些相关信息。2005年，我们查遍了中文文献，对国内LAM患者的情况做了一个摸底。大约有100例患者被报道，我们从中获得了中国患者的一些基本特征。2006年，Lily和我商量建立LAM中国网站，其重要功能之一是病友注册登记。由于罕见病病友是非常分散的，注册登记可以把分散的患者信息集中起来，是推进临床研究非常必要的一步。同时，LAM中国网站不断把最新的研究进展介绍给国内的病友和医生，并做好针对患者的健康教育。一个很有趣的现象是，如果患者的医生不了解LAM，病友会打印相关资料给医生，并推荐LAM中国网站，所以这个网站也吸引了不少治疗LAM的医生。罕见病也有孤儿病之称，病友组织很重要的功能是给病友之间的互相支持，提供正确的诊疗信息，并与医生形成良好互动，大家就不觉得孤单。同时，他们也非常积极地推进研究开展，让社会更多地了解罕见病，了解这个只发生于女性的罕见病。目前LAM和TSC均有组织良好的病友会在开展工作。
2010年1月，北京协和医学基金会设立LAM/TSC罕见病专项基金，吸引了很多有识之士的关注与资助，对LAM的诊疗和研究都起了重要的推动作用（目前依然特别需要大家的支持）[21]。2010年10月，首届帅府园论坛和全国LAM病友大会在北京协和医院召开。北京、上海、广州、长沙先后设立了LAM专病门诊，并出现了非常活跃的多学科合作。在北京协和医院，有10多个科室参与到LAM和TSC的多学科合作中，有一支非常稳定的多学科专家队伍在帮助LAM和TSC患者。雷帕霉素治疗和VEGF-D测定改变了LAM无药可治和诊断困难的问题。国内LAM的临床和研究工作逐步走上正轨。
2016年，国家十三五项目设立罕见病临床队列研究 [22]，全国呼吸罕见病协作组成立，目前已经入组了超过800名LAM患者，在协作组中心得到规范的诊治和系统的资料收集。LAM研究也从单一中心到多中心，发展到国家层面的重要研究，为推进我国罕见病研究做出了贡献。
2019年11月，中国罕见病联盟呼吸病学分会成立，全国约有80个医疗中心加入到呼吸罕见病的临床和研究队伍中。除了LAM研究，更多的呼吸罕见病也得到了更加规范的诊断和治疗，全国各地的病友可就近获得及时的诊治。
LAM作为一个仅发生于成年女性的特殊罕见病，还有很多未解之谜。比如，为何只发生在女性（LAM患者的子宫和卵巢并未发现明显异常）？肺部肿瘤如此均匀的分布是原发还是转移？肿瘤细胞的来源究竟是哪里？为何容易侵犯淋巴循环系统？除了西罗莫司（雷帕霉素），还有哪些有效的治疗方法？……很多的研究亟待开展。
LAM虽然属于低度恶性肿瘤，但也可以说是一种慢性疾病，超过半数的LAM患者生存超过29年，这还是在没有有效药物治疗时的数据。雷帕霉素的使用非常有可能在延缓病情进展、提高生活质量和改善生存上发挥关键作用。LAM病友需要得到长期、规范的治疗和随访，保持健康的社会角色和生活方式。我们欣喜地看到，大部分病友在患病后依然有乐观积极的生活，比以前更加珍惜生活带来的美好。优雅美丽的人生对LAM病友并非奢望，愿各位病友爱护好自己，轻装前行，可要加油啊。
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参考文献：
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2021国际罕见病日“为爱呼吸”蓝梅阿卡贝拉慈善演唱会
出品｜蓝梅淋巴管肌瘤罕见病关爱中心
蓝梅阿卡贝拉人声乐团（LAM Vocal Band）
乐团由呼吸罕见病淋巴管肌瘤病（LAM）患者（蓝梅姐妹）及爱心志愿者组成，旨在以音乐为媒介，唤起社会各界对罕见病及弱势女性群体的关注，推广和传播爱与希望。阿卡贝拉独特的“纯人声无伴奏演唱方式”对气息、音准、节奏稳定性的特殊要求，可以辅助锻炼肺功能，有效缓解姐妹们的呼吸困难。借助歌唱的方式疗愈“呼吸衰竭”对姐妹们身心造成的伤害，通过音乐疗愈和疏解负面能量，引导身心灵的正向改变，帮助姐妹们重塑生活的信心和勇气。“蓝梅姐妹”虽然身患呼吸重疾，连说话都会气喘吁吁，却偏偏要引吭高歌挑战“呼吸极限”，向世界发出最动听的“罕见”声音。歌唱演绎生命的坚强，表达蓝梅姐妹对“自由呼吸”的渴望，传递自强不息的生命能量。
乐团荣获“2017环球风尚年度盛典全国十大风尚榜样”，并华丽放歌《2019中央电视台春节戏曲晚会》。2019年8月，受邀CCTV3王牌综艺栏目《越战越勇》担任演唱嘉宾。2018年分别在北京、郑州举办专场音乐会，公众反响热烈。2019年受邀CCTV《合唱先锋》栏目担任演唱嘉宾。同年11月，荣获“北京阿卡贝拉全国电视邀请赛”全国十强。2020年4月，乐团助力“守护多动症患儿公益挑战赛”，倾情演唱手指舞英文主题曲。2020年11月，参加“北京之声”第七届首都市民音乐大赛，凭借经典曲目《奉献》荣获“阿卡贝拉组优秀奖”。2021年2月，受邀参加企业“国际罕见病日”公益音乐会，代表曲目《Single Singers》被选送到企业海外版音乐会全球同步播出，音乐会播放量破500万人次。2021年2月27日，受邀参加国际罕见病日“罕见的骄傲”演唱会，用“罕见”的歌声为罕见病患者群体呼吁社会关注，直播点击量破百万人次。2021年2月28日，国际罕见病日“为爱呼吸”蓝梅阿卡贝拉专场慈善演唱会在北京隆重举行，共同关注“罕见病”议题，关爱全球四亿罕见病患者，蓝梅姐妹一直在行动。成立四年来，连续在多个重大场合，演出30余场/次。
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专
栏
简
介
罕见病是一类患病率很低的疾病的总称。因为症状复杂但病例稀少，诊断的难度很大。即便在美国，每位罕见病患者平均需要 7.6 年经历 8 位医生，被误诊过 2-3 次才能确诊。在中国，由于医疗资源的缺乏与不均，罕见病专业医生比罕见病更罕见。
因此，罕见病科普公益平台“豌豆Sir”推出《罕见病 · 医者仁心 》医学人文专栏。每期与一位国内的罕见病临床专家合作，以可视化的形式介绍一种罕见病，以医学叙事的方式呈现罕见病患者的典型病程与生活经历，旨在为广大一线的医务工作者提供全面、可靠、深入的罕见病知识，以及可实操的诊疗经验。让罕见病不再罕见！
来源：豌豆Sir
科普：Echo
封面、肖像：君君
责编：田为
校对：臧恒佳
制版：舒茜