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高脂饮食促进肿瘤发生的新机制:抑制肠道干细胞MHCII表达

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BioArtMED 2021-09-25 16:35

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撰文 | 雪月

责编 | 兮

饮食方式是影响机体健康和疾病的主要因素。流行病学和基础研究发现西方饮食模式、肥胖与多种类型的肿瘤相关。饮食通过多种机制增加结直肠肿瘤风险,包括肿瘤细胞内在机制以及肿瘤细胞外相关机制。西方饮食模式可以通过激活脂质感应受体PPAR、胆汁酸等信号调控以及肠道菌群促进肠道肿瘤发生,但是在这一过程中免疫细胞如何起作用还未阐明清楚。对于饮食方式与肠道干细胞ISC、肠道上皮细胞以及免疫细胞如何相互作用从而影响肠道肿瘤的发生尚不清楚。

2021年9月10日,来自冷泉港实验室的Semir Beyaz团队在Cell Stem Cell上发表题为Dietary suppression of MHC class II expression in intestinal epithelial cells enhances intestinal tumorigenesis的文章。该文章发现高脂饮食(HFD)通过抑制螺杆菌从而下调ISC中MHCII分子表达,促进肿瘤发生。

作者首先分析了课题组在2016年发表的文章中的对照组和高脂饮食组HFD小鼠的Lgr5+ISC细胞RNA-seq数据。分析发现HFD组的ISC中免疫调节相关基因明显下调,其中包括MHCII通路以及共刺激分子和抗菌反应等。由于ISC的异质性,作者又进行了单细胞转录组分析,并得到了一致的结果,在HFD组中,MHCII通路相关基因明显下调。本课题组之前发现PPAR介导了HFD组的ISC多种表型的变化,于是作者检测了HFD-ISC中PPAR与MHCII的关系。作者发现PPAR激活剂并不能改变MHCII的表达量。而且检测leptin受体缺乏诱导的肥胖模型也不能得到这一结果,因此作者指出MHCII在ISC中表达下降是饮食方式诱导的,而不是肥胖介导。利用体外类器官培养方法,作者发现MHCII的降低并不会影响ISC的干性。

为了进一步检测ISC中MHCII的功能,作者构建了肠道上皮特异性敲除和ISC特异性敲除MHCII的小鼠。对两种小鼠进行检测发现,MHCII在稳态情况下并不影响肠道功能。之前本组研究发现在炎症状态下,MHCII可以通过影响Th细胞细胞因子从而调控ISC分化。

接下来作者检测肠道菌群是否参与这一过程。作者发现抗生素处理也会导致ISC中MHCII表达下降。同样无菌小鼠的ISC中MHCII表达也明显下降。利用16S rDNA-seq分析菌群变化发现在HFD小鼠中螺旋杆菌Helicobacter明显下降。作者检测了鼠房H+高和H-低的小鼠中ISC MHCII的表达发现确实二者存在高相关。进一步探索发现模式识别受体PRR和IFNg 信号促进肠道上皮细胞中MHCII的表达,而HFD则会抑制这些通路激活。

利用APC缺失结肠肿瘤模型小鼠发现,在体外无免疫细胞情况下,MHCII的变化并不会影响ISC类器官形成。而体内实验表明HFD诱导的MHCII表达下降或者MHCII基因缺失会促进肠道ISC恶变以及肿瘤形成。如果在T和B细胞缺失的小鼠中,这种效应则会消失。

本研究探索HFD如何通过作用于ISC促进肠道肿瘤发生,揭示饮食方式通过作用于MHCII改变肠道组织稳态和促进ISC逃避免疫监视。但是其中的调控机制还未知。在未来的研究中还需要探究T细胞在此过程中如何发挥作用,以及螺杆菌如何直接或者间接调控MHCII表达的机制。

原文链接:

https://doi.org/10.1016/j.stem.2021.08.007

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