人体组织的再生潜力通常由组织驻留的干细胞或祖细胞来维持。曾经关于心肌干细胞的研究十分火热，但是哈佛医学院在2018年曾一次性从各类顶尖期刊上将某心肌干细胞领域“大牛”的31篇学术论文撤下，心肌干细胞的研究被认定为“欺诈性研究”，因此也轰然倒塌。
事实是成年哺乳动物心脏根本没有心肌干细胞，而且绝大多数心肌细胞不再发生分裂。这也让利用干细胞恢复心肌梗死后受损心脏的梦想破灭了。但是研究人员发现在胎儿的心脏中存在不成熟的尚具增殖能力的心肌细胞，这种状态的心肌细胞具有修复受损心脏的潜力。
利用山中伸弥4因子有有望达成成熟细胞的重编程，这4个转录因子为Oct4、Sox2、Klf4和c-Myc（统称OSKM），可以改变细胞的表观基因组，诱导成熟细胞体外重编程为类似干细胞的状态，日本科学家山中伸弥因此获得了2012年的诺贝尔生理学或医学奖。
9月24日，在Science发表的一项新研究中，德国马克斯-普朗克心肺研究所的研究人员证明了OSKM的心脏特异性表达能诱导成熟心肌细胞去分化为类似于胎儿心肌细胞的状态，使成熟心肌细胞能够重新进入有丝分裂，从而改善心肌损伤并促进左心室射血分数的恢复。
来源：Science
研究人员构建了一种特异性开启和关闭OSKM表达的转基因小鼠，在持续6天表达OSKM后，小鼠心肌细胞的基因组发生了变化，与新生个体的基因表达谱非常相似。而当OSKM表达关闭后，基因表达几乎完全恢复到最初的水平。
研究人员注意到，实现心脏功能恢复的关键是OSKM施用的剂量和诱导持续的时间。其中，延长OSKM的表达会导致心肌细胞丢失细胞“身份”，进入不可逆转的新生状态，或者达到多能状态，产生由诱导多能干细胞（iPSC）形成的肿瘤，导致心肌细胞过早死亡。而短期的诱导能使成熟心肌细胞再分裂，重塑心脏。
小鼠成熟心肌细胞的重编程（来源：Science）
这种过程称为“部分重编程”，类似于获得增殖能力的胚胎样细胞，从中获得的心肌细胞具有分裂能力但未失去所有分化特征。
严格控制诱导时间和4因子用量后，在心肌梗塞小鼠模型中，相较于未治疗的对照组，短时表达OSKM的梗塞心脏损伤疤痕大小显著减小，而且两个月内的功能磁共振成像显示小鼠未形成心脏肿瘤。此外，在心肌梗塞手术前和手术期间有短暂OSKM表达治疗的小鼠的心脏功能也得到了改善。
通过心肌细胞特异性去分化实现心脏再生（来源：Science）
此项研究是再生医学的一大进展，显示了成年组织的再生潜力可以被重新激活。但是未来要想将OSKM作为治疗心脏损伤的疗法还需要进行更多的研究，需要确定促进去分化但避免细胞“身份”丧失的分子阈值。此外，OSKM中的原癌基因Myc可以用RNA介导或小分子来替换，降低其肿瘤转化的可能性。
参考资料：
[1] Chen Y.P., Lüttmann F.F., Schoger E., et al. Reversible reprogramming of cardiomyocytes to a fetal state drives heart regeneration in mice. Science (2021)
[2] Reversing aging for heart repair（来源：Science）
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