▎药明康德内容团队报道
创业开发创新药近十载之际，康方生物正在迎来收获的季节。就在刚刚过去的8月份，康方生物首款创新药获批上市。与此同时，另一款潜在“first-in-class”的双特异性抗体也进入上市申报阶段。
这是一个怀揣多年的理想。“做药的初衷是希望这个药让患者获得受益，进入商业化意味着做有所用。”康方生物创始人、董事长兼首席执行官夏瑜博士在近日接受药明康德内容团队专访时表示，在派安普利从无到有的开发过程中，团队得到了极大的锻炼和成长。更令她自豪的是，经过九年半的时间，一个由科学家发起的“Biotech”公司已真正发展成一个“Biopharma”的实体。
夏瑜博士说：“无论是‘表面’还是‘里面’，这一切都符合我们的预期。”
▲康方生物创始人、董事长兼首席执行官夏瑜博士
力争“first-in-class”，有望迎来首款PD-1/CTLA-4双抗产品
在采访中，夏瑜博士首先提起了公司自主研发的一款双抗产品，即可同时靶向PD-1/CTLA-4的双特异性抗体AK104（cadonilimab）。 就在今日，康方生物宣布中国国家药监局（NMPA）药品审评中心（CDE）已受理AK104用于治疗复发或转移性宫颈癌的上市申请，并获优先审评。 目前，全球尚无PD-1靶向的双抗药物获批上市，这款有着“first-in-class”潜力的在研药物，将有望助力康方生物在PD-1双抗领域摘得“圣杯”。
众所周知，CTLA-4和PD-1是两个最早开发出免疫检查点抑制剂的靶点。但作为单药疗法，患者对免疫检查点抑制剂的响应率有限，这限制了它们的临床应用。于是，研究人员开始广泛探索抗CTLA-4疗法与抗PD-1疗法的组合疗法，以两者的协同作用来提高疗效。而AK104的设计正是源于联合疗法探索带来的启示。
“考虑到当时联合疗法研究中存在的一些毒性问题，可能是由于抗体对肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）及外周位点淋巴细胞无差别的结合亲和力所致，而PD-1和CTLA-4主要在肿瘤浸润淋巴细胞中共同表达。我们就思考，如何在提高PD-1单药疗效的同时，解决毒性问题。”夏瑜博士说。
基于这些思考，康方生物团队设计了一款四聚体PD-1/CTLA-4双特异性抗体，它只能够与共表达PD-1及CTLA-4的TIL四价结合。这种设计不仅有望保留PD-1 + CTLA-4抑制剂联合疗法中观察到的疗效，同时又能降低活化T细胞攻击健康组织的风险，从而减轻肿瘤外的毒性问题。
▲AK104的四聚体结构（图片来源：参考资料[4]）
作为一款潜在“first-in-class”双特异性抗体新药，开发难度可想而知。据夏瑜博士介绍，起初他们在蛋白质工程层面测试了许多不同的组合，反复验证后才成功设计出AK104。之后，研发团队又在双抗的生产、CMC、分析鉴定以及产业化等各个环节解决了重重挑战。
在全球尚无PD-1/CTLA-4双抗进入临床的情况下，要开发一个比现有疗法疗效和安全性更好的产品，首个适应症的选择很关键。综合考虑后，他们把目光投向一个肿瘤免疫疗法有待突破的肿瘤类型——宫颈癌。而已经获得的临床研究证明了康方生物团队选择的正确性。根据早前披露的阶段性数据，在经标准治疗的复发或转移性宫颈鳞癌患者中，AK104治疗的客观缓解率（ORR）达47.6%，在疗效上有显著提升。同时，AK104有效降低了联合用药中出现的毒副作用，3级及以上治疗相关不良事件（TRAE）发生率为12.9%，安全性与PD-1单药疗法相当。
这一研究成果也得到了监管部门的认可。在治疗宫颈癌的适应症上，AK104已先后获得FDA授予快速通道资格和孤儿药资格，并被NMPA纳入突破性治疗品种名单。据夏瑜博士介绍，AK104是全球第一个进入临床阶段的PD-1/CTLA-4双抗，也是最早申报NDA的PD-1双特异性抗体。如果顺利获批，它有望成为基于PD-1双抗的“first-in-class”新药。据悉，康方生物已为AK104未来商业化建立了专业团队，不久前还与辉瑞（Pfizer）就该药的联合开发达成合作。
差异化创新，首款自主研发创新药成功诞生
在双抗药物AK104之前，康方生物已经在PD-1肿瘤免疫领域成功开发一款新药，并在这一领域积累了丰富的经验。
时间拉回2012年，彼时随着全球两款抗PD-1单抗药物取得重大进展，肿瘤免疫疗法初绽光芒，并于次年被《科学》杂志列为“年度科学突破”之首。此后，PD-1成为肿瘤治疗领域的“明星靶点”。见证了这一科学突破的夏瑜博士和康方团队，很快启动了首个研发项目——抗PD-1单抗AK105（派安普利）的立项和开发。
“当时，PD-1抑制剂的治疗潜力已被行业普遍认可，几款在研药物相继在临床研究中取得突破。基于对科学和行业发展的认识，我们就思考能否做得更好？这是我们的出发点。”回想当初立项时的场景，夏瑜博士记忆犹新。
确定靶点之后，他们开始从抗体的结构设计入手。通常，抗体的Fc段在治疗中会产生各种生物效应，从而介导免疫细胞攻击靶细胞。与其它靶向肿瘤细胞的抗体不同的是，抗PD-1单抗靶向的是T细胞上表达的PD-1受体，通过阻断PD-1/PD-L1信号通路来发挥作用。为保护T细胞，早期多数PD-1产品的开发都采用了与多种Fc受体结合能力很弱的IgG4抗体形式。
但康方生物研究团队并没有简单跟随，而是思考是否有更好的设计。“当时我们认为，即使选择IgG4，还是能看到Fc效应。”夏瑜博士解释道。为了更彻底地解决这个问题，研究团队想到一个办法：通过Fc段改造完全消除Fc效应，尤其是去除Fc伽玛受体（FcγR）的结合活性，以最大程度避免“抗癌战士”T细胞被误杀。
另一个更为大胆的决定在于，康方生物研究团队采用了在结构上更稳定的IgG1抗体形式。之所以说大胆，是因为彼时众多在研PD-1产品，基本上都是IgG4抗体，这意味着无先例可循。据介绍，IgG4的Fc段容易与其他IgG的Fc相互作用，发生自身聚集从而降低与PD-1的结合率。另外，它还会与肿瘤特异性IgG1结合从而抑制后者发挥应有的抗肿瘤效应。相比之下，IgG1可有效避免上述问题，而且更易纯化，可减少宿主细胞残留，从而降低患者用药后出现发热等不良反应的风险。
自派安普利首次启动临床研究以来，它已在经典霍奇金淋巴瘤、肝细胞癌、胰腺癌、胆管癌、神经胶质瘤等多个癌症中观察到持久的缓解。这款药物表现出的优势和潜力也获得了行业的认可。2019年，康方生物与中国生物制药旗下正大天晴宣布成立合营公司，共同开发派安普利，为后期的上市和商业化铺路。
2021年8月，派安普利正式获得中国国家药监局上市，为那些对化疗不敏感或者对初始治疗无反应的复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤（r/r cHL）患者带来了新的治疗选择。根据一项纳入94名r/r cHL患者的2期注册临床结果，派安普利单药治疗的ORR高达89.4%，且安全耐受性良好。
回忆派安普利近9年半的研发历程，夏瑜博士感慨颇多：“这是一个从无到有的开发过程，从立项、进毒理、进临床、到实现商业化，团队在这个过程中学到了很多东西，也得到了极大的锻炼。期间也曾遇到不少挑战，但我们勇往直前，每一位康方人都尽心尽力做到了最好的状态。”
与此同时，康方生物也在探索派安普利的更多适应症研究，以及拓展全球开发。在美国，FDA已经授予派安普利三线治疗转移性鼻咽癌的突破性疗法认定、快速通道资格和孤儿药资格。2021年5月，康方生物向FDA递交了生物制品许可申请（BLA）。据悉，该BLA将在实时肿瘤审评（RTOR）新政下进行审评，有望大大提高审评速度。
厚积薄发，向更前沿的方向迈进
成立至今，康方生物已经走过近10载岁月。派安普利和双抗产品AK104的开发，见证了康方生物团队的成长壮大，也印证了团队差异化开发创新药的理念。在夏瑜博士看来，从最初的靶点选择，到差异化的分子设计，再到巧选适应症开展临床，以及为商业化铺路，每一项决策都离不开团队深厚的专业素养和对科学的深刻理解。
“我们的策略在于，在管线发展上下足功夫，力争所有产品都做到最好的设计和差异化。”夏瑜博士说。基于这一策略，康方生物也在着手构建丰富的产品管线。截至目前，康方生物管线已涵盖20多个在研药物，其中6个为双特异性抗体，包括3个靶向PD-1的双抗。
在夏瑜博士看来，PD-1开启了肿瘤免疫治疗1.0时代，双抗将引领肿瘤免疫治疗2.0时代。康方生物双特异性抗体研发聚焦PD-1，以自主研发的差异化PD-1单抗为基石，通过差异化设计研制在疗效和安全性更优的抗体药物，兼具了PD-1的“广谱”和其他创新靶点的临床特效，有望实现1+1>2的效果。
康方生物的成长，伴随着中国生物医药行业近十年来的快速发展。随着创新迈入新的发展阶段，一些公司开始探索新机制、新靶点的研发，康方生物也不例外。
夏瑜博士希望公司在未来能向更前沿的方向靠近，开发创新的、差异化的技术和产品，以更好地满足患者临床需求 。除了肿瘤领域，康方生物也正在将管线拓展至一些临床急需的其它疾病领域，如中重度自免疾病、高胆固醇血症等。预计到2021年下半年，康方生物将有2款非肿瘤在研药物进入3期临床。
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参考资料：
[1] Julie R B , Scott S T L Q . Safety, activity, and immune correlates of anti-PD-1 antibody in cancer[J]. New England Journal of Medicine, 2012, 366(26):2443-2454.
[2] 安尼可®派安普利单抗 | 创新抗体设计造就强效又安全的差异化PD-1单抗. Retrieved Aug 18, 2021, from https://www.akesobio.com/cn/media/akeso-news/210818/
[3] 康方生物Cadonilimab（PD-1/CTLA-4双抗）阶段性数据：疗效显著优于联合疗法. Retrieved Nov 10, 2020, from https://www.akesobio.com/cn/media/akeso-news/%E5%BA%B7%E6%96%B9%E7%94%9F%E7%89%A9cadonilimab-pd-1ctla-4%E5%8F%8C%E6%8A%97-%E9%98%B6%E6%AE%B5%E6%80%A7%E6%95%B0%E6%8D%AE-%E7%96%97%E6%95%88%E6%98%BE%E8%91%97%E4%BC%98%E4%BA%8E%E8%81%94%E5%90%88%E7%96%97%E6%B3%95/
[4] 康方生物招股书. From https://pdf.dfcfw.com/pdf/H2_AN202004060055863111_1.pdf
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