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这个基因在70%肿瘤里过量表达!首款疗法离我们还有多远?

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药明康德 2021-09-24 09:06

▎药明康德内容团队编辑

MYC基因突变是人类癌症中最常出现的基因突变之一,它不但能够导致正常细胞的癌变,而且会促进癌细胞对免疫反应的逃逸。然而,Myc蛋白也是著名的“不可成药”靶点,目前还没有靶向疗法获得批准。日前,Nature Reviews Clinical Oncology详述了靶向这一“不可成药”靶点的多种策略。

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MYC基因——肿瘤生长和免疫逃逸的总调节因子

在70~80%的肿瘤中,都会出现Myc蛋白的过度表达。导致该信号通路激活的机制有很多 ,有的是因为MYC基因发生变异,导致Myc表达提高;还有一些是因为Myc蛋白在转译后,蛋白稳定性得到提升。

研究显示Myc在过度表达后,能以多种方式诱导肿瘤发生。早期的观点认为它能调控细胞周期和细胞代谢,促进细胞的迅速增殖。而科学家们最近发现,Myc蛋白还能改变肿瘤的微环境。例如,它可以影响内皮细胞和血管增生,为肿瘤提供更多养分。

更有意思的是,Myc蛋白还能影响多种免疫检查点蛋白的水平。比如Myc能够上调免疫检查点蛋白PD-L1的表达,而这能抑制肿瘤微环境中免疫细胞的活性。另外一些研究发现它还能够上调CD47。如果癌细胞表面的CD47水平升高,就能阻止巨噬细胞对癌细胞的吞噬。

▲Myc调节肿瘤免疫逃逸的多种机制(图片来源:参考资料[1])

正因为Myc过度表达在肿瘤增殖和免疫逃逸方面的重要作用,抑制Myc活性成为抗癌疗法开发的重要方向。研究显示,Myc过度表达的肿瘤会对Myc产生依赖性。这意味着如果抑制Myc活性,可导致持久的肿瘤缩小。在肺癌的小鼠模型中,表达抑制Myc功能的显性负性(dominant negative) Myc突变体(Omomyc)就能够迅速导致肿瘤缩小。

而且,抑制Myc也能改变肿瘤微环境,增强抗癌免疫反应。动物实验显示,在抑制Myc活性一周内,先天免疫细胞(包括巨噬细胞、自然杀伤细胞)和适应性免疫效应细胞(包括CD4阳性T细胞和B细胞)就会被募集到肿瘤的附近。

靶向Myc的多种策略

然而靶向Myc蛋白并不容易,它是个转录因子,与MAX蛋白形成二聚体,然后与DNA结合调控基因表达。Myc不但缺乏典型的活性口袋,而且在有些情况下没有固定的构象,因此很难被小分子药物靶向。不过,近年来科学家们已经从多个方向,探索靶向Myc的方法。

▲靶向Myc的不同策略(图片来源:参考资料[1])

1. 抑制Myc与MAX蛋白的结合

由于Myc与MAX蛋白形成二聚体是它们与DNA结合的关键,因此阻断Myc与MAX蛋白的结合,就可以抑制复合体介导的基因表达。比如,前面提到的Omomyc就使用这一策略,并且在临床前模型中取得成功。目前,Peptomyc公司正基于Omomyc的作用原理,开发多肽类药物。这些多肽能够穿过细胞膜进入细胞,并阻断Myc与MAX蛋白的结合。该公司的候选疗法已经在今年5月完成1/2期临床试验的首例患者给药。

此外还有多家公司在开发阻断Myc和MAX蛋白结合的小分子药物,其中包括MycRX公司和中国的开拓药业。

▲部分开发Myc靶向疗法的公司和它们的研发策略(信息来源:公开资料,药明康德内容团队制图)

2. 抑制Myc的表达

从基因或者mRNA角度入手,可以抑制Myc蛋白的表达水平,从而抑制它的功能。在这个方向,目前的策略包括靶向抑制MYC基因的转录,降低编码Myc的mRNA水平,以及靶向调节Myc表达的上游基因。

比如,Ionis Pharmaceuticals公司开发的靶向IRAF的反义寡核苷酸(ASO)疗法通过降低IRAF的水平,间接降低Myc的表达。这款候选疗法已经进入1/2期临床试验,治疗多发性骨髓瘤。该公司还与麻省理工学院的研究人员合作,开发了直接靶向Myc的ASO疗法。

Biogenera公司在开发一款直接靶向DNA的寡核苷酸药物,它与DNA链结合后,可直接抑制MYC基因转录生成mRNA。

▲Biogenera公司寡核苷酸药物的作用机制(图片来源:Biogenera公司官网)

3. 靶向降解Myc蛋白

靶向蛋白降解药物的一端与靶点蛋白结合,另一端募集为蛋白添加泛素“标签”的E3泛素连接酶,从而给靶点蛋白打上泛素“标签”。被泛素标记的蛋白会被运送到细胞的“垃圾回收站”蛋白酶体中降解。这一系统的优势是蛋白降解剂不需要与靶点蛋白的活性位点结合,只需要把它和E3泛素连接酶“拉”到一起。因此,它也成为靶向Myc这类“不可成药”蛋白的有力工具。目前,Arvinas公司正在开发靶向Myc的蛋白降解剂。开拓药业也在开发一款Myc蛋白降解剂。

4. 靶向Myc的合成致死相互作用

前面说过,在Myc过度表达的肿瘤中,肿瘤细胞会对Myc产生依赖性。因此,靶向Myc下游的靶点可能在MYC基因扩增的癌症患者中更为有效。

Kronos Bio公司开发的CDK9抑制剂就是一例。CDK9是Myc下游的一个关键性辅因子(cofactor)。这款CDK9抑制剂已经在Myc驱动的急性髓系白血病(AML),三阴性乳腺癌和肺癌动物模型中表现出良好的活性。它目前在1/2期临床试验中用于治疗Myc依赖性实体瘤患者。

▲抑制CDK9可以扰乱Myc的致癌信号通路网络(图片来源:Kronos Bio公司官网)

CDK蛋白以外,表观遗传学因子和其它转录因子也可能与Myc产生合成致死的作用。

靶向Myc的精准治疗策略

作者预计,未来对Myc高表达癌症患者的分析可以帮助选择靶向Myc作用不同方面的创新疗法。比如,携带MYC基因扩增的患者可能更适合使用Myc直接抑制剂;而富集MYC合成致死靶点的患者可接受靶向这些靶点的疗法;靶向Myc的疗法也可以与免疫疗法联用,提高“冷”肿瘤对免疫疗法的敏感性。

▲Myc驱动癌症的精准治疗策略(图片来源:参考资料[1])

最后,作者总结道,Myc是一个尤其令人兴奋的靶点,它不但促进肿瘤细胞的生长,还调节宿主的免疫反应。过去几年来对Myc调控的肿瘤细胞内在过程,宿主免疫反应与血管增生机制的进一步理解具有重要应用价值。它们有望让研发人员开发出靶向Myc的创新疗法。

参考资料:

[1] Dhanasekaran et al., (2021). The MYC oncogene — the grand orchestrator of cancer growth and immune evasion. Nature Reviews Clinical Oncology, https://doi.org/10.1038/s41571-021-00549-2

[2] Myc Proto Oncogene Protein Pipeline Review, H2 2020 - ResearchAndMarkets.com. Retrieved September 23, 2021, from https://www.businesswire.com/news/home/20210329005441/en/Myc-Proto-Oncogene-Protein-Pipeline-Review-H2-2020---ResearchAndMarkets.com

[3] Kronos Bio Virtual R&D Day. Retrieved September 23, 2021, from https://ir.kronosbio.com/static-files/d480db44-ec64-4e64-ab50-be8688f3a32a

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