▎药明康德内容团队报道
p53是一个重要的肿瘤抑制子，它的存在保证了细胞的正常生长和分裂，从而保护人体免于患上癌症。然而，在一些肿瘤细胞中，p53突变不仅导致其失去肿瘤抑制功能，还会促进肿瘤的发生发展，此现象被称为功能获得性突变（gain of function，GOF）。
在研究这种GOF发生机制和表型的过程中，来自范德堡大学医学中心（Vanderbilt University Medical Center）的研究人员意外发现，在p53突变的细胞中，驱动GOF的是一种称为非整倍体的现象，而与编码p53的TP53基因型无关。这不仅推翻了已有的研究结论，同时对于开发针对p53突变的创新疗法具有启示意义。近日，这一研究成果已发表在《自然》子刊Nature Communications上。
截图来源：参考资料[2]
在这项研究中，研究人员使用CRISPR/Cas9基因组编辑开发了两种细胞系模型（即MCF10A细胞系和CAL-51细胞系），并经修饰以表达常见的几种p53突变蛋白（包括WT、Null、R175H和R273H），最终总共生成36种不同细胞系模型。
结果发现，这两种细胞系均表现为非整倍体出现频率显著增加。进一步研究发现，体外GOF表型仅存在于非整倍性表达增加的p53突变表达细胞系中，且这些表型不依赖于突变p53蛋白表达。一系列试验均表明，与基因表达的变化、肿瘤形成和转移密切相关的是非整倍体，而非p53突变。
非整倍体，即染色体数目异常。早在2019年，分子生物学家Angelika Amon博士就曾凭借其在非整倍体上的研究成果，摘得“生命科学突破奖”。她的研究解释了非整倍体会如何引发细胞的应激反应，并且扰乱细胞的DNA错误修复系统，从而导致基因突变的迅速积累。
图：p53突变的同基因细胞系显示非整倍体频率增加（图源参考资料[2]）
回到这项研究，发现非整倍体现象后，研究人员又对19种癌症类型的患者做了进一步的数据分析。结果显示，无论TP53基因型如何，与低非整倍体细胞的癌症患者相比，高非整倍体的患者的生存结果明显更差。这与先前的文献资料一致，此前已有研究证明非整倍体与癌症的发生有相关性。
当下，许多研究人员和生物医药公司都在探索 这个靶点。其中，比较流行的一个策略是研究p53及其负调控因子MDM2之间的相互作用，以此开发的MDM2抑制剂，有望通过抑制MDM2的功能阻断p53的降解。目前，包括亚盛医药、罗氏（Roche）、安进（Amgen）/百济神州、安科生物、Serrata Therapeutics、Kartos Therapeutics等公司均在研发，且大多在研产品已经进入临床研究阶段。
图片来源：123RF
这篇论文的作者在讨论中提到，突变p53功能获得的概念早在30多年前就已经提出来，从那时起，就有了很多关于p53突变蛋白过度表达与致癌表型的研究。范德堡大学医学中心研究团队的这项新研究则表明，那些先前归因于p53突变的GOF表型，其实是由非整倍体所驱动。由非整倍体引起的遗传变异，解释了突变p53 GOF表型的多样性。
正如作者所说，这项研究揭示了p53突变导致癌症发生的新机制，这一发现有助于指导开发针对突变p53的疗法。“在考虑针对突变p53的GOF的治疗方式之前，必须考虑染色体改变的影响。”研究人员说。
免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。
参考资料：
[1] Vanderbilt scientists offer new clues for developing cancer drugs against mutant tumor suppressor protein.Sep 1,2021,from https://www.fiercebiotech.com/research/vanderbilt-scientists-offer-new-clues-for-developing-cancer-drugs-against-mutant-tumor?mkt_tok=Mjk0LU1RRi0wNTYAAAF_X6XWnugj63ulRmtPk0kfvaGdqssTCy6dTkh03eCPTIV3aaIRBWvDz4-wjlkT-rnw2wyy0bFlXwaH5baiiAWiL1LPu97AQ2CGCUk_gBCg8MabLGJprw&mrkid=68034029
[2]Lindsay N. Redman-Rivera et al.(2021) .Acquisition of aneuploidy drives mutant p53-associated gain-of-function phenotypes.DOI: https://doi.org/10.1038/s41467-021-25359-z
[3]谢林峰，向俊蓓，姜欣（2020）.突变p53在肿瘤发生过程中的功能研究与进展.《中国医学创新》DOI：10.3969/j.issn.1674-4985.2020.24.043
[4]胡汪来，吴缅.（2018）.p53在肿瘤发生过程中德尔功能研究及进展.《中国科学》doi: 10.1360/N052016-00363
版权说明：本文来自药明康德内容团队，欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权请在「医药观澜」微信公众号留言联系我们。