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肿瘤治疗新方向!《自然》子刊揭示p53突变导致癌症发生的新机制

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医药观澜 2021-09-22 21:15

▎药明康德内容团队报道

p53是一个重要的肿瘤抑制子,它的存在保证了细胞的正常生长和分裂,从而保护人体免于患上癌症。然而,在一些肿瘤细胞中,p53突变不仅导致其失去肿瘤抑制功能,还会促进肿瘤的发生发展,此现象被称为功能获得性突变(gain of function,GOF)。

在研究这种GOF发生机制和表型的过程中,来自范德堡大学医学中心(Vanderbilt University Medical Center)的研究人员意外发现,在p53突变的细胞中,驱动GOF的是一种称为非整倍体的现象,而与编码p53的TP53基因型无关。这不仅推翻了已有的研究结论,同时对于开发针对p53突变的创新疗法具有启示意义。近日,这一研究成果已发表在《自然》子刊Nature Communications上。

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截图来源:参考资料[2]

在这项研究中,研究人员使用CRISPR/Cas9基因组编辑开发了两种细胞系模型(即MCF10A细胞系和CAL-51细胞系),并经修饰以表达常见的几种p53突变蛋白(包括WT、Null、R175H和R273H),最终总共生成36种不同细胞系模型。

结果发现,这两种细胞系均表现为非整倍体出现频率显著增加。进一步研究发现,体外GOF表型仅存在于非整倍性表达增加的p53突变表达细胞系中,且这些表型不依赖于突变p53蛋白表达。一系列试验均表明,与基因表达的变化、肿瘤形成和转移密切相关的是非整倍体,而非p53突变。

非整倍体,即染色体数目异常。早在2019年,分子生物学家Angelika Amon博士就曾凭借其在非整倍体上的研究成果,摘得“生命科学突破奖”。她的研究解释了非整倍体会如何引发细胞的应激反应,并且扰乱细胞的DNA错误修复系统,从而导致基因突变的迅速积累。

图:p53突变的同基因细胞系显示非整倍体频率增加(图源参考资料[2])

回到这项研究,发现非整倍体现象后,研究人员又对19种癌症类型的患者做了进一步的数据分析。结果显示,无论TP53基因型如何,与低非整倍体细胞的癌症患者相比,高非整倍体的患者的生存结果明显更差。这与先前的文献资料一致,此前已有研究证明非整倍体与癌症的发生有相关性。

当下,许多研究人员和生物医药公司都在探索 这个靶点。其中,比较流行的一个策略是研究p53及其负调控因子MDM2之间的相互作用,以此开发的MDM2抑制剂,有望通过抑制MDM2的功能阻断p53的降解。目前,包括亚盛医药、罗氏(Roche)、安进(Amgen)/百济神州、安科生物、Serrata Therapeutics、Kartos Therapeutics等公司均在研发,且大多在研产品已经进入临床研究阶段。

图片来源:123RF

这篇论文的作者在讨论中提到,突变p53功能获得的概念早在30多年前就已经提出来,从那时起,就有了很多关于p53突变蛋白过度表达与致癌表型的研究。范德堡大学医学中心研究团队的这项新研究则表明,那些先前归因于p53突变的GOF表型,其实是由非整倍体所驱动。由非整倍体引起的遗传变异,解释了突变p53 GOF表型的多样性

正如作者所说,这项研究揭示了p53突变导致癌症发生的新机制,这一发现有助于指导开发针对突变p53的疗法。“在考虑针对突变p53的GOF的治疗方式之前,必须考虑染色体改变的影响。”研究人员说。

免责声明:药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的,文中观点不代表药明康德立场,亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导,请前往正规医院就诊。

参考资料:

[1] Vanderbilt scientists offer new clues for developing cancer drugs against mutant tumor suppressor protein.Sep 1,2021,from https://www.fiercebiotech.com/research/vanderbilt-scientists-offer-new-clues-for-developing-cancer-drugs-against-mutant-tumor?mkt_tok=Mjk0LU1RRi0wNTYAAAF_X6XWnugj63ulRmtPk0kfvaGdqssTCy6dTkh03eCPTIV3aaIRBWvDz4-wjlkT-rnw2wyy0bFlXwaH5baiiAWiL1LPu97AQ2CGCUk_gBCg8MabLGJprw&mrkid=68034029

[2]Lindsay N. Redman-Rivera et al.(2021) .Acquisition of aneuploidy drives mutant p53-associated gain-of-function phenotypes.DOI: https://doi.org/10.1038/s41467-021-25359-z

[3]谢林峰,向俊蓓,姜欣(2020).突变p53在肿瘤发生过程中的功能研究与进展.《中国医学创新》DOI:10.3969/j.issn.1674-4985.2020.24.043

[4]胡汪来,吴缅.(2018).p53在肿瘤发生过程中德尔功能研究及进展.《中国科学》doi: 10.1360/N052016-00363

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