▎药明康德内容团队编辑
近日，生物医药行业媒体Evaluate Pharma发布了名为“World Preview 2021, Outlook to 2026”的行业报告，对生物医药领域的投融资、研发趋势等多个问题进行了分析。在这一报告中介绍了多个有望带来重磅药物的研发项目，今天药明康德内容团队也将对部分在研项目进行介绍。如想阅读完整报告，请点击文末“阅读更多/Read more”前往Evaluate Pharma官网，下载全文。
在研产品：tirzepatide
公司：礼来（Eli Lilly and Company）
相关疾病：2型糖尿病
是一款葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）和胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体双重激动剂。它是基于天然GIP肽序列生成的多功能多肽，能够同时与GIP和GLP-1受体结合。它的平均半衰期为5天，让患者可以每周接受一次注射。GIP可能增强GLP-1在食物摄取和增强能量消耗方面的作用，从而降低患者体重。
在5项SURPASS临床试验中，它不但一致性降低2型糖尿病患者的糖化血红蛋白（HbA1c）水平，还显著降低这些患者的体重。礼来公司预计在今年年底之前向美国FDA递交监管申请，用于治疗2型糖尿病患者。
▲Tirzepatide在5项3期临床试验中一致性降低HbA1c水平（图片来源：礼来官网）
同时，该公司已经启动多项临床试验，检验tirzepatide在治疗心血管疾病、肥胖症、非酒精性脂肪性肝炎、和射血分数保留型心衰患者（HFpEF）时的效果。
在研产品：donanemab
公司：礼来（Eli Lilly and Company）
相关疾病：阿尔茨海默病
Donanemab是一款靶向大脑淀粉样蛋白沉积中的特定β淀粉样蛋白亚型的单克隆抗体。它与大脑中的淀粉样蛋白沉积特异性结合，加快它们的清除。
这一抗体已经在，将综合评估患者认知功能和日常生活功能的iADRS评分降低速度减缓了28%。同时，donanemab显著降低了患者大脑中的淀粉样蛋白沉积水平。礼来对试验数据的进一步分析显示，蛋白沉积消除和认知衰退的减缓之间存在高度显著的关系（p<0.001）。
▲接受donanemab治疗的AD患者的整合阿尔茨海默病量表（iADRS）评分降低速度比安慰剂组慢（图片来源：参考资料[2]）
礼来已经宣布，在今年年底之前，将通过加速批准通道向美国FDA递交donanemab的监管申请。
在研产品：deucravacitinib
公司：百时美施贵宝
相关疾病：免疫系统疾病
Deucravacitinib是一款潜在“first-in-class” 口服选择性TYK2抑制剂。它是百时美施贵宝（BMS）公司的重点开发项目之一，具有治疗一系列免疫系统介导疾病的潜力。
Deucravacitinib具有独特的作用机制，它与TYK2的调节性结构域相结合，将TYK2“锁定”在失活的状态，从而选择性抑制TYK2的活性。这一独特的设计让它能够避免抑制JAK家族的其它蛋白JAK1-3。
▲Deucravacitinib具有独特的作用机制（图片来源：百时美施贵宝官网）
它在治疗银屑病患者的 中已经达到主要终点，让过半患者皮肤症状几乎完全清除。
在银屑病之外，deucravacitinib目前还在2期和3期临床试验中接受评估，用于治疗银屑病关节炎、红斑狼疮、狼疮肾炎、克罗恩病、溃疡性结肠炎等疾病。
在研疗法：efgartigimod
公司：argenx
相关疾病：免疫系统疾病
Efgartigimod是一款靶向新生儿Fc受体（FcRn）的单克隆抗体。FcRn在全身都有广泛表达，在阻止IgG抗体的降解过程中起着核心作用。它的作用是让被细胞吞入的IgG抗体从内体中释放到细胞外，而不是被溶酶体降解。Efgartigimod通过与FcRn结合，阻止IgG与FcRn结合，让更多的IgG被溶酶体降解，从而减少致病性IgG的水平。
▲Efgartigimod的作用机理（图片来源：argenx官网）
在治疗抗乙酰胆碱受体（AChR）抗体阳性全身性重症肌无力（gMG）患者的 中，efgartigimod已经达到试验的主要终点，让67%的患者症状显著改善。目前它正在接受美国FDA的审评，用于治疗gMG患者。
在gMG之外，它还在临床试验中用于治疗寻常性天疱疮、免疫性血小板减少症、慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经病等免疫系统介导的疾病。值得一提的是，今年一月， ，获得efgartigimod在大中华区的独家开发和商业化权益。
在研疗法：bardoxolone
公司：Reata Pharmaceuticals
相关疾病：慢性肾病等
Bardoxolone是一款口服核因子红细胞2相关因子（Nrf2）激动剂。Nrf2是一种诱导多个分子通路的转录因子，这些分子通路能够通过恢复线粒体功能、降低氧化应激、抑制促炎信号而减轻炎症反应和组织纤维化的过程。
▲Bardoxolone简介（图片来源：Reata Pharmaceuticals公司官网）
Bardoxolone在治疗阿尔波特综合征（Alport Syndrome，AS）相关的慢性肾病（CKD）患者的中已经达到主要终点和关键性次要终点，显著改善患者的估计肾小球滤过率（eGFR）水平。目前它正在接受美国FDA的审评。
在这一适应症之外，bardoxolone还在多项临床试验中用于治疗结缔组织病相关肺动脉高压（CTD-PAH），常染色体显性多囊肾病（ADPKD），IgA肾病，局灶节段性肾小球硬化症（FSGS），以及1型糖尿病相关的CKD。
在研疗法：datopotamab deruxtecan
公司：第一三共/阿斯利康
相关疾病：癌症
Datopotamab deruxtecan（DS-1062）是一款靶向TROP2的抗体偶联药物（ADC）。TROP2是由TACSTD2基因编码表达的细胞表面糖蛋白，在多种肿瘤中的表达水平会显著升高，包括乳腺癌、肺癌、胃癌、结肠直肠癌、胰腺癌、前列腺癌、宫颈癌、头颈癌和卵巢癌等。TROP2的高度表达在肿瘤生长过程中起到关键作用，而且还与更具侵袭性的疾病和预后不良相关。
Datopotamab deruxtecan使用一种可以在肿瘤附近被选择性切割的四肽连接子将靶向TROP2的单克隆抗体与一种拓扑异构酶抑制剂连接在一起。可以将具有细胞毒性的拓扑异构酶抑制剂有选择性地递送到肿瘤细胞中，在杀伤肿瘤细胞的同时避免伤害健康细胞。
▲Datopotamab deruxtecan（DS-1062）简介（图片来源：第一三共官网）
阿斯利康已经与第一三共达成研发合作，共同开发datopotamab deruxtecan。它在治疗 （NSCLC）和 的1期临床试验中已经获得积极结果。目前治疗NSCLC的3期临床试验正在进行中。
在研疗法：tiragolumab
公司：罗氏
相关疾病：癌症
Tiragolumab是一款靶向TIGIT受体的单克隆抗体。TIGIT是一种抑制性受体，在多种类型的T细胞表面表达，它通过与CD226竞争和PVR的结合，扰乱CD226的激活等机制，抑制T细胞的激活。
进一步研究表明，PD-1和TIGIT在具有干细胞特征的记忆T细胞中都有表达。罗氏认为，同时靶向PD-L1和TIGIT，在逆转传统的T细胞耗竭以外，还可以增加具有干细胞特征的记忆T细胞的数目。从而产生更多的效应T细胞，达到更好的杀伤肿瘤的效果。
▲罗氏选择TIGIT抗体和抗PD-L1抗体Tecentriq联用的原因（图片来源：罗氏官网）
Tiragolumab和Tecentriq联用，已经在治疗高度表达PD-L1的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的2期临床试验中获得积极结果，与Tecentriq单药相比，将患者疾病进展或死亡风险降低42%。这一组合也获得了美国FDA授予的 。
目前，这一组合用于治疗NSCLC患者的3期临床试验已经展开。它们还在临床试验中用于治疗宫颈癌、头颈癌、食道癌、胃癌等多种癌症类型。
在研疗法：tolebrutinib
公司：赛诺菲
相关疾病：多发性硬化
Tolebrutinib（曾用名SAR442168）是一款能够穿过血脑屏障的口服鲁顿氏酪氨酸激酶（BTK）抑制剂。BTK是B细胞受体信号通路的关键组成部分。BTK对各种免疫细胞的发育和功能都很重要，包括B淋巴细胞和巨噬细胞。通过抑制BTK，可调节与大脑和脊髓神经炎症相关的适应性和先天性免疫细胞。
这款BTK抑制剂在治疗多发性硬化患者的 中已经达到主要和次要终点。目前，赛诺菲正在进行多项3期临床试验，在不同类型的多发性硬化症患者中检验它的疗效。
▲Tolebrutinib分子结构式（图片来源：PubChem）
我们预祝这些在研创新疗法临床开发顺利，早日获得监管批准，造福更多患者。
参考资料：
[1] WORLD PREVIEW 2021 OUTLOOK TO 2026. Retrieved September 6, 2021, from https://www.evaluate.com/thought-leadership/pharma/evaluate-pharma-world-preview-2021-outlook-2026
[2] Mintun et al., (2021). Donanemab in Early Alzheimer’s Disease. NEJM, DOI: 10.1056/NEJMoa2100708
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