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《科学》子刊揭示全新抗癌方法,局部递送mRNA就能杀灭肿瘤

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学术经纬 2021-09-20 16:03

▎药明康德内容团队编辑

免疫系统在面对外来入侵者时,既需要作战部队在外部能发挥战力,也需要免疫军队在内部保持着良好沟通,而能够协助细胞交流的便是细胞因子。

它们通常是由免疫细胞和某些非免疫细胞经刺激而合成、分泌的小分子蛋白质,例如白细胞介素(IL)、干扰素(IFN)等,可以使免疫细胞在短距离之间完成高效沟通。

因此,在一些癌症患者中适当提升细胞因子水平可以激活免疫系统,以此帮助他们杀灭癌细胞。而当下已经有一些细胞因子疗法上市,包括用IL-2和IFN-α来治疗黑色素瘤和肾细胞癌,治疗方式都是系统性注射。

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图片来源:123RF

不过利用这种方式,药物的半衰期不长,因此医生通常需要加大注射剂量,容易造成药物毒性。如何在更安全的条件下,获得细胞因子疗法的抗癌好处呢?

局部注射显然是更加精确、副作用更小的治疗方式。一种可能性是将细胞因子基因与病毒载体结合,这样局部注射后,细胞因子只在肿瘤区域表达和发挥作用。此外,《科学-转化医学》的一项新研究展示了一种更安全的方法:将信使RNA(mRNA)当作注射成分,此举可以规避病毒载体带来的基因重组和抗载体免疫反应的风险。

由BioNTech和赛诺菲合作完成的研究显示,通过向肿瘤注射编码4种细胞因子的mRNA,可以产生强大的抗肿瘤免疫反应,最终导致肿瘤消退。当然,这种mRNA在注射之前已经经过了化学修饰,它们的尿苷被N1-甲基胞苷所代替,这样可以避免RNA引起的免疫反应。

在测试中,经过修饰的mRNA盐溶液被直接注射到了肿瘤区域,通过分析报告基因的表达量,他们确定了这种修饰mRNA可以在肿瘤中完成翻译。这意味着,即使不使用mRNA常规使用的脂质系统,同样可以获得很好的表达效果。

与常规mRNA相比,修饰过的mRNA能更好地在体内表达(图片来源:参考资料[1])

既然工具已经有了,那么要带上哪些合适的抗癌基因呢?在筛选中,一共有4种细胞因子展现出了良好的抗肿瘤活性,包括IL-12sc、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子、IFN-α和IL-15 sushi。接下来,它们的mRNA混合物被注射到了模型小鼠的肿瘤中。

在治疗一段时间后,两类肿瘤小鼠的情况都得到了改善,mRNA混合物不仅抑制了肿瘤的生长,并且以极高的比例实现了完全的肿瘤消退(10只黑色素瘤小鼠有8只,10只结直肠癌小鼠有9只的肿瘤实现了完全消退)。

除了对注射部位的抗癌效果,细胞因子mRNA混合物还能够应对癌细胞转移。研究者还在黑色素瘤小鼠中,制造了假性的肺部转移肿瘤。而通过皮下注射治疗黑色素瘤时,小鼠肺部的肿瘤也明显缩小,这说明该方法可以在远端发挥作用

经新方法治疗的小鼠,肺部转移灶的肿瘤要更少(图片来源:参考资料[1])

而这种mRNA疗法不仅可以单用,还能够与现有的免疫疗法强强联合,当4种细胞因子mRNA与PD-1抑制剂共同使用时,肿瘤小鼠的总体生存率会更高。

目前,研究团队已经获得了人源的4种细胞因子mRNA混合物,并且在人类肿瘤样本进行了测试。此外,他们已经针对该方法开展了临床试验,将在未来进一步推动该抗癌疗法的发展。

参考来源:

[1] Local delivery of mRNA-encoding cytokines promotes antitumor immunity and tumor eradication across multiple preclinical tumor models. DOI: 10.1126/scitranslmed.abc7804

免责声明:药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的,文中观点不代表药明康德立场,亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导,请前往正规医院就诊。

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