本期分享2021年3月发表在Pharmacology&Therapeutics上的一篇综述：Traditional Chinese Medicine (TCM) in the treatment of COVID-19 and other viral infections: Efficacies and mechanisms
摘要：
新冠肺炎仍然是一种失控的世界性流行病。在中国与这种疾病作斗争的过程中，六种中药复方被证明对治疗新冠肺炎非常有效。本文讨论了中药治疗感染性疾病的原理，以及已用于治疗全国确诊病例92%的6个最有效的中药方剂治疗新冠肺炎的临床证据和作用机制。此外，还讨论了中药和特定方剂在治疗其他病毒感染方面的应用，如SARS冠状病毒、MERS冠状病毒、乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、甲型流感病毒(包括H1N1和H7N9)、乙型流感病毒、登革热病毒和埃博拉病毒。在6个中药方剂中，医学观察阶段推荐使用金花清肝颗粒和莲花清温胶囊；重症和非重症患者均推荐使用清肺解毒汤；中度患者推荐使用宣肺败毒颗粒；重症患者推荐使用化湿败毒颗粒和血必净。总结了六个中药方剂的共同成分和有效成分，揭示了最有前途的候选药物。通过分子生物学研究、网络药理学预测、分子对接分析、和可视化分析，对6个中药方剂中针对ACE2、3CLpro和IL-6的有效成分的潜在分子机制进行了全面的讨论。因此，通过提纯和表征有效中药配方中的有效成分，进一步研究这些中药配方，对于实现新冠肺炎的治疗可能具有很高的转化医学价值。
1. 引言
新冠肺炎至今仍然是失控的世界性流行病。在中国抗击该疾病期间，中华人民共和国国家卫生委员会宣布，92%的新冠肺炎确诊病例接受了中西医结合治疗，超过90%的病例对治疗有效或有明显好转。对于轻中度疾病的患者，中医药的早期干预已被证明能有效地防止疾病过渡到重度和危重状态。在重症病例中，中医药有助于稳定病情，延长治疗窗口。越来越多的证据表明，对新冠肺炎患者进行中医药早期干预，对于提高治愈率、缩短病程、延缓疾病进展、降低死亡率具有重要意义。本文讨论了中国治疗新冠肺炎患者的有效中药方剂的疗效和作用机制，中国悠久的中医药历史在治疗感染性疾病方面应用的里程碑，以及中医药在治疗其他类型病毒感染方面的应用和疗效，这些病毒感染包括由SARS冠状病毒、MERS冠状病毒、乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、甲型流感病毒(包括H1N1和H7N9)、乙型流感病毒、登革热病毒和埃博拉病毒引起的感染。在此综述中，重点介绍了中医药在治疗SARS-CoV、MERS-CoV、乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、甲型流感病毒(包括H1N1和H7N9)、乙型流感病毒、登革热病毒和埃博拉病毒引起的其他类型病毒感染方面的应用和疗效。
2.中医治疗传染病的历史
从历史上看，中医药在治疗传染病方面取得了很好的效果。在中国过去3000年的历史中，中医一直被用作流行性疾病和地方病的常规治疗方法。在此基础上，形成了一套完整的“瘟疫”防治理论体系(中国古代称为“瘟疫”或“温病”）。2500多年前，《黄帝内经》首次提出了中医治疗传染病的方法，其中提出了新的中医概念，包括整体观念、阴阳五行、脏象经络、病因病机、诊法治则、预防养生和运气学说(图1)。中医经典著作“伤寒论”以六大证候描述疾病的系统特征，以特征性的证候、脉象指导诊断，为中医对疾病，尤其是感染性疾病的辨证分型、个性化治疗奠定了基础。葛洪的《肘后备急方》一书描述了中医药在疟疾治疗中的应用。这本书中的具体治疗方法如下：“将一把青蒿浸入两升水中，拧出药汁，将其全部喝掉(青蒿一握，以水二升渍，绞取汁，尽服之)”。这启发了屠呦呦教授用乙醚从青蒿中分离青蒿素，并发现了其对疟疾的治疗作用，后来获得了2015年诺贝尔生理学和医学奖。
中药复方从前曾用于控制流行疾病，例如2003年和2012年涉及SARS-CoV和MERS-CoV的前两次冠状病毒暴发，以及由流感病毒和登革热病毒引起的季节性流行病。在2002-2003年中国SARS(严重急性呼吸综合征)流行期间，中医药被用于SARS的预防和治疗，被证明能够缩短住院时间，减少类固醇治疗的副作用，并缓解呼吸困难和不适。迄今为止，已有数十种中草药和数百种天然中药成分被报道具有抗病毒活性。中医药已被证明对各种病毒株具有抗病毒活性，包括单纯疱疹病毒、流感病毒、人类免疫缺陷病毒、乙型和丙型肝炎病毒、以及SARS-CoV和MERS-CoV。当2009年4月墨西哥和美国报告人类传染性流感病毒H1N1时，中国政府迅速发布了三个版本的文件，题为“甲型流感诊断和治疗建议方案”。除了两种有针对性的抗流感药物奥司他韦和扎那米韦外，第三版还推荐了四种抗流感中药处方来治疗H1N1感染。对30项研究(3444例)的荟萃分析表明，中医药治疗组的平均退热时间显著缩短，接受中西医结合治疗的患者亚组的病毒[甲型H1N1流感]脱落时间也显著缩短。
中药通常由许多不同的草药/成分组成，其中含有已知或未知的有效成分，这些成分可以针对特定的医学适应症的不同通路，并且可以根据个人的症状进行调整。中医治疗成人流感患者的循证指南已经制定(Wu等人，2020年)。吴等人的早期工作在综合证据和专家共识的基础上，根据临床表现，制定了6个治疗轻度流感的建议方剂，即连花清温胶囊(LHQW)、金花清感颗粒（JHQG）、板蓝根颗粒(BLG)、疏风解毒胶囊(SFJD)或荆防败毒散(JFBD)。LHQW结合抗病毒药物和支持疗法被推荐用于治疗重度流感或严重并发症风险较高的轻度流感患者(Wu，Chen等，2020)。中医药通过调节免疫反应来发挥其抗流感活性，以干扰病毒感染和宿主反应，很可能是治疗流感病毒感染的另一种治疗选择(Dai等人，2020)。值得注意的是，临床实践指南(CPG)已经由一个中医药治疗流感的指导小组根据医学研究和评价指南评估II(the Institute of Medicine, the Appraisal of Guidelines for REsearch and Evaluation II，Agree II Instrument)和世界卫生组织(WHO)指南手册制定，以系统性审查和综合证据为基础提供建议(赵等，2020年)。这份CPG是第一份记录中医药治疗流感疗效和实践指南的声明(赵、郭等，2020年)。
3.在中国抗击新冠肺炎被证明最有效的六个中药方剂
在中国与新冠肺炎的斗争中，中医药已正式加入国家卫生健康委员会发布的第三版至第八版诊疗指南(新型冠状病毒肺炎诊疗方案(试行版本7)，2020年；NHC，2020年)。根据中国国务院新闻办公室的报道，三种中药煎剂和三种中药配方(在接下来的综述中被称为“六大最有效的方剂”)被证明对中国新冠肺炎患者的中医药治疗最有效(中国日报2020b；罗，高等，2020年)。
在这6个高效中药方剂中，金花清感颗粒和连花清瘟胶囊是推荐用于治疗以疲劳和发热为主要临床表现的医学观察/疾病发展早期阶段的患者(2020年新型冠状病毒肺炎诊疗规程(第7版))；清肺排毒汤被推荐用于治疗中度和重度感染者；宣肺败毒颗粒被推荐用于治疗中度病例；化湿败毒颗粒和血必净则被推荐用于治疗重度病例（新型冠状病毒肺炎的诊疗方案(2020年第7版)。
除了分子生物学研究，网络药理学和分子对接分析已经被用来探索六种中药方剂治疗新冠肺炎的潜在分子机制。分析的步骤如下：首先，利用中药系统药理学数据库和分析平台(TCMSP)、中医药综合数据库(TCMID)、BATMAN-TCM 数据库识别复方有效成分及其靶点(Jimilihan等，2020；Liu等，2016；Ru等，2014；薛等，2013)。然后，利用吸收、分布、代谢和排泄(ADME)参数筛选有效成分(Jimilihan等，2020年)。利用PubChem、Chemical Book和ChemDraw软件确定各成分的结构，构建分子对接配体。在网络药理学和分子对接分析中，3CL水解酶(3CLpro，也称为MPRO，SARS-CoV-2的主要蛋白酶，对SARS-CoV的蛋白水解成熟至关重要)和ACE2(血管紧张素转换酶2，SARS-CoV-2的受体)被Autodock软件用作分子对接的受体。Autodock软件是一套自动对接工具，旨在预测小分子(如底物或候选药物)如何与已知受体结合。进一步地，复方的活性成分及其靶点被输入到Cycloscape软件来构建中药活性成分-靶点网络(Jimilihan等人，2020年)；用STRING(https://string-db.org/)数据库进行靶标的蛋白相互作用分析(Jimilihan等人，2020年)。随后，通过Cytoscape插件ClueGO、DAVID平台对潜在靶标进行了基因功能注释分析(Bindea等，2009；Dennis Jr.等，2003；Jimilihan等，2020；Kanehisa&Goto，2000)。
3.1 JHQG颗粒
JHQG颗粒(金花清感颗粒)结合了麻杏石甘汤和银翘散两个经典方剂，组成成分有牛蒡子、青蒿、薄荷、连翘、连翘、金银花、苦杏仁、石膏、甘草、黄芩、麻黄、浙贝母、知母。
3.1.1 JHQG颗粒对既往传染病的治疗
JHQG颗粒(金花清感颗粒)是在2009年墨西哥爆发H1N1流感后，由中医专家组专门为治疗甲型H1N1流感而制定的(齐，齐，王，2016年)。在JHQG方剂被广泛使用之前，该方剂在动物模型和临床研究中被发现对治疗H1N1感染非常有效(严，2010)。在一项临床前研究中，JHQG被发现能显著降低H1N1病毒感染小鼠的死亡率和提高存活率，同时减轻肺部病变的严重程度(严，2010)。在另一项研究中，JHQG能够降低H1N1感染兔模型的发烧和炎症(严，2010)。此外，一项临床研究表明，JHQG能显著缩短发热持续时间，缓解症状(严，2010)。在一项对136名流感患者进行的双盲随机对照试验(RCT)中，JHQG(每次5g，每天3次，共5天)加速了患者的康复(Li等，2013年)。在另一项对174名流感患者进行的双盲随机对照试验中，相同剂量的JHQG显著降低了血清C反应蛋白和干扰素-γ水平(齐等，2016年)。
3.1.2 JHQG对COVID-19的治疗
经北京中医药管理局组织的中西医专家共同努力，参考了中医经典中的百多个古方，如《伤寒论》、《瘟疫论》和《温病条辨》，选择JHQG方用于治疗COVID-19, 被证明是治疗新冠肺炎的有效方剂(刘等，2020年)。越来越多的证据表明，JHQG颗粒能显著缓解轻度新冠肺炎患者的临床症状，如发热、咳嗽、乏力和咳痰，并能缓解患者的焦虑(段等，2020年)。刘等人报道，在一项对80例新冠肺炎病例的研究中，JHQG颗粒治疗组的7天病毒清除率显著高于对照组，而肺炎痊愈时间显著缩短(刘等，2020年)。此外，在一项对123名新冠肺炎患者进行的病例对照研究中，JHQG颗粒显著缓解了轻度新冠肺炎患者的发热、咳嗽、疲劳和焦虑症状(段等，2020年)。
对JHQG颗粒治疗新冠肺炎的有效成分和可能的分子机制进行探讨。通过网络药理学和分子对接分析，沈等人报道JHQG的活性成分3-甲氧基甘油、粗甘油和甘草酸B对3CLpro和ACE2具有很强的结合活性(沈等，2020)。用TCMSP鉴定了JHQG中12味草药的化学成分和分子靶标；用UniProt软件对应JHQG成分的靶点基因，用Cytoscape 3.7.2构建成分-靶点(基因)网络。DAVID被用来进行GO功能和KEGG通路的富集分析，以预测其作用机制。分析表明，JHQG的主要活性成分(包括绿原酸、连翘苷A和麻黄碱)与3CLpro、SARS-CoV-2刺突蛋白(S蛋白)、ACE2和细胞因子信号转导抑制因子1(SOCS1)有很强的亲和力，从而抑制病毒复制和与靶细胞结合，减少宿主炎症，激活抗病毒免疫(任，殷等，2020)。龚等人进行的网络药理学和分子对接分析, 提示JHQG中的有效成分通过与ACE2结合来调节多种信号通路，包括前列腺素-过氧化物合成酶1(PTGS1)、前列腺素内过氧化物合成酶2(PTGS2)、热休克蛋白HSP90-α(HSP90AA1)、热休克蛋白HSP90-β(HSP90AB1)和核受体辅活化子2(NCOA2)(龚，2020)。此外，Simayi 等发现JHQG的活性成分，如山奈酚、黄芩素和Oroxylin A，通过与ACE2结合来调节多个信号通路(如Ptgs2、B细胞淋巴瘤2(BCL2)和Caspase3)(Jimilihan等，2020)。JHQG的特定有效成分和其他中药处方影响的通路的详细讨论包括在第三节中。
3.2 LHQW胶囊
LHQW（连花清瘟胶囊)是由13种中草药组成的中药方剂，包含甘草、红景天、薄荷脑、大黄、麻黄、金银花、广藿香、连翘、石膏、苦杏仁、鱼腥草、板蓝根、绵马冠中(Ding et al., 2017; Tao et al., 2013)。
3.2.1. LHQW治疗既往感染性疾病
LHQW(连花清瘟胶囊)于2003年在中国获得专利，并于2015年被美国食品和药物管理局批准二期临床试验(叶等，2020年)。它已被用于治疗流感，并被证明通过免疫调节作用， 对流感病毒具有广谱的抗病毒作用(丁等，2017年；陶等，2013年)。随机对照试验的荟萃分析显示，与奥司他韦(抗病毒药物)治疗的患者相比，感染甲型流感病毒的患者经LHQW治疗，发热、咳嗽、喉咙痛和身体疼痛的持续时间更短(赵，Yang，Lv，&wei，2014)。在小鼠模型中，LHQW(200 mg/kg/d，连用5天)与Qseltamivir联用可显著降低乙型流感病毒感染，表明LHQW可作为一种辅助药物来增强Qseltamivir治疗乙型流感病毒感染的效果(Yang等，2020)。值得注意的是，研究表明，使用LHQW治疗的乙型流感病毒感染的小鼠肺部出现的炎症细胞较少(Yang，Wang等，2020)。LHQW治疗甲型流感病毒(H1N1)感染的小鼠，减少了病毒复制、炎症和肺部损害(Gao等人，2020年)。值得注意的是，环氧合酶-2(COX-2)被证实是LHQW治疗效果的一个可行的药理生物标志物，因为低剂量和高剂量的LHQW降低了COX-2的表达，而在感染H1N1流感病毒的小鼠中，高剂量的LHQW比低剂量更有效(Gao等人，2020年)。此外，LHQW在体外对COX-2活性有明显的抑制作用，且呈剂量依赖性(Gao等，2020)。LHQW还能抑制不同毒株的流感病毒在MadinDarby犬肾细胞中的体外增殖(Ding等人，2017年)。它还阻碍了早期病毒感染(0−2h)，剂量依赖性(1.5-3 mg/mL)地抑制病毒诱导的NF-kB激活，并减轻病毒诱导的白细胞介素-6(IL-6)、白细胞介素-8、肿瘤坏死因子-α、IP-10和单核细胞趋化蛋白1(MCP-1)的基因表达(Ding等人，2017年)。此外，在接种H1N1流感病毒(H1N1)变异株(H274Y突变体)的小鼠中，LHQW(1300 mg/kg/d，连续5天)可降低病毒滴度和炎性细胞因子水平(Ding等人，2017年)。
3.2.2 LHQW对COVID-19的治疗
中国国际医疗保健交流促进会循证医学分会和中国医药卫生促进会循证医学分会推荐LHQW治疗轻中度新冠肺炎患者，并结合常规治疗，即呼吸支持、对症治疗、抗病毒治疗和必要时的抗菌治疗(金等，2020年)。对临床记录的回顾性分析显示，与单用传统疗法(21例新冠肺炎确诊患者)相比，服用LHQW加常规治疗的患者(21例确诊为新冠肺炎患者)的发热得到更好的解热，发热持续时间也更短(姚、刘、李、黄、蔡，2020年)。对54例新冠肺炎患者的回顾性分析结果表明，LHQW能显著缓解发热、咳嗽和虚弱的症状，并缩短出现这些症状的持续时间(程，2020年)。另一项新冠肺炎轻度患者随机对照试验显示，LHQW每次6g、每日3次、疗程7d，与阿比多组148例相比，治疗7d后总有效率和中医证候评分均有显著改善(余、李、万、王，2020年)。低剂量LHQW联合阿比多能更有效地缓解轻度新冠肺炎患者的临床症状，提高治疗效果(Yu等，2020年)。此外，一项对151例重症新冠肺炎患者的研究表明，LHQW、利巴韦林、洛吡那韦/利托那韦和乌米诺韦四联疗法可作为治疗重症新冠肺炎患者的首选方案(Li等，2020年)。这种LHQW与三种药物的结合可能通过不同的作用机制来最大限度地抑制病毒复制和感染(Li，YAng，LIu，YANg，et al，2 0 2 0)。此外，一项对283名新冠肺炎患者的研究表明，LHQW联合藿香正气滴丸(HXZQ)在治疗恶心、呕吐和四肢酸痛方面具有优势(肖等，2020年)。LHQW与HXZQ的联合使用减少了大环内酯类抗生素的使用，并减少了被诊断为进展为严重疾病的患者的数量(肖等，2020年)。对284例新冠肺炎患者进行前瞻性多中心随机对照试验，结果表明，活血化瘀颗粒(每日3次，共14天，4粒胶囊)治疗组的临床治愈率和胸部CT表现的恢复率明显高于对照组(Hu等，2020年)。最近对154例新冠肺炎患者进行的荟萃分析结果显示，LHQW治疗组的发热、咳嗽、乏力等主要临床症状消失较快，其他临床症状如流鼻涕、咳痰、鼻塞、肌肉痛、呼吸困难、胸闷、恶心呕吐、食欲不振等也较快消失，发热持续时间明显缩短(曾、李、吴，2020年)。此外，Hu et al.通过对42项研究的荟萃分析，评价了LHQW治疗普通肺炎和新冠肺炎肺炎的疗效，发现LHQW治疗重症肺炎和流行性感冒与症状的改善和重症病例的减轻相关(胡等，2020年)。
3.3. XFBD颗粒
XFBD(宣肺败毒颗粒)是由13种中草药或成分组成，来源于4个经典传统方剂(麻杏石肝汤；麻杏薏甘汤；千金苇茎汤和葶苈大枣泻肺汤)(王等，2020年)。包含的成分有射干、化橘红、马鞭草、麻黄、甘草、苦杏仁、石膏、青蒿、虎杖、葶苈子、生薏苡仁、广藿香、茅苍术、茅根。作为一种专门治疗新冠肺炎的新处方，它之前没有用于治疗其他病毒感染。
3.3.1.XFBD治疗新冠肺炎
XFBD(宣肺败毒颗粒)是我国第一个治疗COVD-19的中药方剂，采用了一些已被证明有效治疗以前的冠状病毒感染的成分(张，2020a)，是我国首个治疗COVD-19的中药方剂(张，2020a)。其中，虎杖抗冠状病毒作用最强，马鞭草对冠状病毒引起的肺损伤，特别是小气道损伤和微血栓有较强的抑制作用(张，2020a)。XFBD已被证明能显著降低新冠肺炎轻中度患者的发热、咳嗽、乏力等症状，并防止轻/中度患者转变为重症患者(潘、董、杨、陈、彭，2020年)。对42例新冠肺炎患者的随机对照试验表明，XFBD(1袋/次，每日2次，共1周)配合常规治疗，可明显改善临床症状(发热、咳嗽、乏力、食欲不振)，提高白细胞和淋巴细胞数，并能明显降低C反应蛋白和红细胞沉降率(ESR)(熊，2020年)。在一项对280例使用XFBD治疗的新冠肺炎患者的研究中，没有一例转化为重症(中国日报，2020a)。在1224个可能的XFBD靶点中，大约有326个与新冠肺炎的疾病基因有关，其中109个靶点富含在病毒感染和肺损伤的疾病通路(Wang等，2020年)。XFBD关键靶标调控的主要生物途径包括与病毒感染、寄生虫和细菌感染有关的通路(Wang，Li等，2020年)。网络药理学和分子对接分析表明，XFBD主要通过黄酮和植物甾醇与ACE2和3CLPro结合来抑制病毒的侵袭和复制(更多讨论见第3节)，并可能通过调节IL6、MAPK3、MAPK1、IL1β、CCL2、EGFR和NOS2等关键靶点而在新冠肺炎的治疗中发挥作用(Wang，Song，et al.，2020)。
3.4. HSBD 方
与XFBD类似, HSBD (化湿败毒颗粒) 也是特异治疗COVID-19 的复方(Pan et al., 2020), 过去没有用于治疗其它病毒感染. 它是从麻杏石甘汤、藿香正气散、宣白承气汤、葶苈大枣泻肺汤组合修改而来 (Lai, Liang, He, Huang, &Wu, 2020). HSBD包含的草药有草果、法半夏、大黄、生黄芪、赤芍、苦杏仁、茯苓、藿香、麻黄、石膏、葶苈子、甘草、厚朴、苍术(Yang, 2020).
3.4.1HSBD治疗COVID-19
HSBD(化湿败毒颗粒)治疗新冠肺炎在武汉金银滩医院的临床实践基础上进行了优化(吴，2020年)，该医院是治疗新冠肺炎患者的主要场所之一。HSBD已用于轻、中、重度病例的治疗(Wu，2020)。最近，阿联酋卫生当局批准了HSBD，将它列为治疗新冠肺炎的注册急救药物(吴，2020年)。研究表明，HSBD在显著缩短新冠肺炎患者核酸转为阴性的时间方面是有效的(Li等，2020年)。此外，还可缩短平均住院时间，明显改善临床症状和肺部CT表现(Li等，2020)。潘等研究表明，HSBD能有效缓解重症新冠肺炎症状，降低轻、中、重度病例转换率，降低危重病死亡率(潘等，2020年)。在一项对60名患者进行的研究中，HSBD(137g，每天两次)加强了洛匹那韦-利托那韦治疗新冠肺炎的疗效(Shi等，2020年)。此外，在小鼠模型中，还发现HSBD可以将肺组织中的病毒载量降低30%(Li等，2020)。
研究表明，HSBD具有抗炎、抗病毒和免疫调节作用(Lai等人，2020年)。谢等运用网络药理学和分子对接分析的方法，检索到269种有效成分和2629个药物靶点，探讨了HSBD治疗新冠肺炎的潜在机制(谢等，2020年)。GO功能富集分析表明，HSBD治疗新冠肺炎可能机制是抑制脂多糖、活性氧(ROS)和干扰素-γ介导的信号转导通路(谢等，2020年)。KEGG通路富集分析表明，AGE-RAGE、肿瘤坏死因子、NFkB和RIG-I样受体信号通路的调节可能参与了HSBD对新冠肺炎的治疗作用(谢等，2020年)。此外，网络药理学和分子对接分析表明，HSBD治疗新冠肺炎的分子靶点和作用机制主要涉及178个化合物和272个相应靶点，其中关键靶点包括MAPK3、MAPK8、TP53、CASP3、IL-6、TNF、MAPK1、CCL2和PTGS2(陶等，2020年)。GO富集分析鉴定了522个GO项目，KEGG分析鉴定出168个信号通路，主要涉及TNF-α、PI3K/AKT、NOD样受体、丝裂原活化蛋白激酶和缺氧诱导因子-1信号轴(陶等，2020年)。Sun和他的同事通过网络药理学鉴定了黄芩素中的138种有效成分；分子对接分析表明，黄芩素对3CLpro的亲和力最高，而甘草酚对ACE2的亲和力最高(Sun等，2020)。同样，陶等研究表明，黄芩素和槲皮素是HSBD 中对ACE2有很高亲和力的前两种成分，可能通过抑制ACE2发挥治疗效果(陶等，2020年)。此外，由谢等进行的网络药理学和分子对接研究证明了槲皮素、木犀草素和山奈酚对3CLpro、S蛋白、ACE2有很强的结合活性(谢等，2020)。
3.5. XBJ注射液
XBJ(血必净)是由当归、丹参、赤芍、红花、川芎组成的五味组方 (Song et al., 2020; Yin & Li, 2014)。
3.5.1 XBJ方剂治疗既往感染性疾病
自2003年获得国家医疗产品监督管理局(原中国食品药品监督管理局)批准后，XBJ注射液已被用于治疗由H1N1、H7N9、MERS、埃博拉病毒和登革热病毒引起的感染(童、吴、倪、沈、刘，2020年)。XBJ经常被用作治疗脓毒症或感染性休克的附加疗法，并且已被证明可以消炎和抑菌，且没有副作用(Fan，Cheng，Fang，Chen，&Su，2020；Gao，Chai，&姚，2013；郑等，2019年)。据报道，XBJ联合西药乌司他丁(UTI，一种尿胰蛋白酶抑制剂，通常用作治疗急性炎症，在治疗脓毒症患者方面比单独使用UTI更有效(肖等，2018年)。此外，联合治疗不仅显著降低了28天的死亡率、机械通气时间、ICU住院时间、多器官功能障碍综合征的发生率、急性生理学和慢性健康评估评分(APACHE II，一种常用的疾病严重程度分级系统)，而且还降低了降钙素原、肿瘤坏死因子-α和白细胞介素-6的水平(肖等，2018年)。在一项对710名重症社区获得性肺炎患者进行的多中心随机对照试验中，XBJ(100mL，每12小时，至少5天，成人患者最多7天)被发现有效地提高了存活率，同时缩短了机械通气时间和ICU住院时间(Song等，2019年)。此外，一项对867例脓毒症患者的荟萃分析显示，XBJ治疗可通过降低血小板计数、缩短活化的部分凝血活酶时间、凝血酶原时间和凝血酶时间来改善凝血功能障碍(Hou，Fung，Lin，&Tan，2015)。在另一项关于脓毒症的病例对照研究的荟萃分析中，XBJ被发现显著降低了28天的死亡率，并改善了包括APACHE II评分、白细胞计数、C反应蛋白(CRP)和降钙素原水平以及体温在内的临床参数(史，洪，钱，蔡，和陈，2017)。在甲型H1N1流感诱导的小鼠重症肺炎中，XBJ降低了炎症介质TNF-α和IL-6的水平，并减轻了肺损伤(Ma，Shanan，Guo，&Wang，2015)。
3.5.2. XBJ治疗COVID-19
基于XBJ治疗脓毒症、细菌性肺炎和急性呼吸窘迫综合征(ARDS)的临床证据，XBJ被中国国家卫生健康委员会推荐用于治疗新冠肺炎重症危重病例，尤其是在全身炎症反应综合征(SIRS)和/或多器官衰竭时(新型冠状病毒肺炎诊疗方案(第7版)，2020年；宋等，2020年)。XBJ在重症/危重患者中使用频率更高，对提早出院有显著益处(Huang等，2020年)。XBJ(100mL，每日两次)与常规治疗相结合，显著降低42例新冠肺炎患者的IL-6水平和体温(郭等人，2020年)。在44例新冠肺炎患者的回顾性研究中，XBJ(50mL XBJ加入100mL生理盐水，iv.。连续7天)治疗组(n=22)的CT影像显示肺部炎症减轻(张，李，张，王，江，2020)。在一项对60例重症新冠肺炎患者进行的随机研究中，与常规治疗组相比，小剂量(50mL，每日2次，连用7d)和大剂量(100mL，每日2次，连用7d)可降低C反应蛋白和血沉水平，而仅100mL XBJ可升高白细胞计数(文，周，江，黄，2020)。此外，高剂量XBJ组治疗后APACHE II评分明显低于低剂量XBJ组和常规治疗组(温等，2020)。通过提高Th1/Th2比值，XBJ注射液已被证明能增加脓毒症大鼠Th1细胞的数量(Zhang，Sun，wen，&Yen，2006)。陈和他的同事们报道了XBJ(18mL/kg，i.p.，0h和24h两次)通过预防细胞因子风暴、抑制炎症和调节Tregs和Th17细胞的平衡，在多菌脓毒症小鼠模型中提高败血症休克的存活率(Chen等人，2018年)。此外，XBJ已被证明可以保护受病毒感染的Vero E6细胞免受SARS-CoV-2诱导的细胞死亡，并以剂量依赖的方式减少斑块的平均大小和数量(12.5-50 mg/mL)(Ma等人，2020年)。通过药效团模型，XBJ还被预测通过调节花生四烯酸代谢途径(主要用于合成炎性细胞因子，如MCP-1、TNF、IL、IFN等)来治疗SARS-CoV-2感染(任等，2020年)。Kong等经网络药理学研究发现，槲皮素、没食子酸、木犀草素、迷迭香酸、芦丁、山奈酚绿原酸、丹参酮II A、羟基红花黄色素A、芍药苷等是XBJ的主要有效成分，可能与XBJ对新冠肺炎的治疗作用有关(孔等，2020年)。通过分子对接，确定XBJ中的主要成分为羟基红花黄色素A、绿原酸和丹酚酸B，通过“多组分、多靶点、多途径”的模式对炎症和血管内皮细胞损伤起到保护作用(何，段，李，张，2020)。
3.6 LCDD方
LCDD(清肺排毒汤)是由《伤寒论》首次记载的四个经典方剂：MXSG(麻杏石甘汤)、SGMH（射干麻黄汤)、XCH（小柴胡汤)和WLS（五苓散)组成。在上述4个方剂中，MXSG是最重要的成分(Chen et al.，2020)，也是本文所述的3种有效中药汤剂（LCDD,XFBD, HSBD）中最重要的成分(陈等，2020年)。MXSG(成分：麻黄，甘草，苦杏仁，石膏)已被用于治疗流感,它能破坏病毒表面结构和抑制病毒进入人体(Hsieh et al.，2012年)。
总体而言，LCDD是一个由21种中草药/成分组成的配方，其中包括细辛、射干、山药、款冬花、枳实、紫苑、苦杏仁、陈皮、生姜、黄芩、桂枝、麻黄、姜半夏、茯苓、藿香、炙甘草(Diagnosis and Treatment Protocol for Novel Coronavirus Pneumonia (Trial Version 7), 2020)。
3.6.1.LCDD方剂在治疗既往感染性疾病中的作用
对410名H1N1流感患者进行的前瞻性随机对照试验表明，MXSG(麻杏石甘汤)-银翘散联合应用可作为H1N1感染的替代疗法(Wang等人，2011年)。与单用奥司他韦治疗相比，奥司他韦加MXSG-银翘散治疗的发热消退时间缩短了19%(Wang等人，2011年)。在一项实验研究中，对LPS诱导的肺炎大鼠肺组织的转录分析显示，MXSG调节多种补体和凝血级联反应以及凝血酶系统以干预感染(Yang等，2020)。从机制上讲，MXSG已被证明通过调节PI3K/AKT信号通路来减弱流感病毒进入宿主细胞(Hsieh等人，2012年)。LCDD的第二个方剂SGMH(射干麻黄汤)由麻黄、姜半夏、生姜、紫苑、款冬花、射干(射干)和细辛组成，是治疗流感症状、扁桃体炎和哮喘的经典方剂(林等，2020年)。它已被用于治疗咳嗽变异性哮喘(CVA)患者(Wang等人，2012年)，并被证明在小鼠哮喘气道高反应性中下调Th2/Th17细胞的产生，同时上调CD4+FoxP3+Tregs细胞(Lin等人，2020年)。第三个方剂XCH(小柴胡)，由甘草、柴胡、黄芩、半夏、生姜组成，已被证明具有抗病毒和多种抗癌作用(Cheng，Ng，&Lin，2006年；郑等，2013年)。XCH已被用于治疗慢性乙型肝炎(Kong等人，2019年)，并发现通过激活Nrf2途径来减轻肝纤维化(Li等人，2017年)。五苓散是由桂枝、泽泻、猪苓、苍术和茯苓组成的第四方，是治疗肾病综合征的著名中药方剂，已被证明能改善肾脏排泄功能和抑制炎症反应(Yang et al.，2015)。最近的一项研究报道，LCDD中的许多水溶性多糖在急性肺损伤模型中具有免疫调节(如甘草多糖促进淋巴细胞和巨噬细胞免疫细胞的成熟、分化和增殖，激活网状内皮系统)、抗炎(如麻黄多糖调节因子-1/Smad2信号通路和抑制TLR4信号通路)和抗氧化(如柴胡多糖降低血清和支气管中MDA的含量)、以及抗菌和镇咳等多种生物活性(Cao et al., 2020)。
3.6.2 LCDD治疗COVID-19
在对治疗新冠肺炎患者最有效的6个方剂中，LCDD(清肺排毒汤)被中国国家卫生健康委员会办公厅和国家中医药管理局办公室推荐为主方(通知，2020年)。最近一项对63例确诊的新冠肺炎患者的回顾性研究显示，与单纯西医治疗相比，LCDD结合西药对轻中度新冠肺炎患者具有显著更好的抗炎效果(Xin等，2020年)。联合治疗不仅能降低CRP、肌酸激酶、肌酸激酶-心肌条带、乳酸脱氢酶、血尿素氮水平，而且还能减轻多器官损伤(Xin等人，2020年)。在一项对98例新冠肺炎患者的回顾性研究中，仅在开始治疗6天后，LCDD治疗就缓解了发热和咳嗽等症状，实验室指标包括淋巴百分比、CPR、血沉和反向肺部CT成像特征显示明显的炎症吸收(Wang等，2020年)。国内4家省级医院采用LCDD治疗新冠肺炎214例，按3天为1个疗程，总有效率高于90%(张，2020b)。其中，60%的患者症状和CT影像明显改善，30%的患者症状稳定，无加重(张，2020b)。根据《新型冠状病毒肺炎诊疗规程》(中国日报，2020b；新型冠状病毒肺炎诊疗规程(试行版本7)，2020年)第7版，在中国10个省的1264例接受LCDD治疗的患者中，有1214例患者痊愈。出院标准包括：1)体温恢复正常3天以上；2)呼吸道症状明显改善；3)肺部影像显示炎症明显吸收；4)痰、鼻咽拭子等呼吸道标本核酸连续两次阴性(采样间隔至少24小时)(2020年新型冠状病毒肺炎诊疗规程(第7版))。值得注意的是，接受LCDD治疗的患者中有96.1%(1214/1264，如上所述)符合这些出院标准，在治疗过程中没有病例恶化(中国日报，2020b)。最近，在一项对来自中国9个省的54家医院的782例新冠肺炎确诊病例进行的多中心回顾性研究中，施等人对此进行了研究。据报道，与症状出现3周后开始治疗相比，在症状出现后不到1周、1-2周或2-3周早期接受LCDD治疗的康复可能性更高(Shi等人，2020年)。早期LCDD治疗与良好的结果相关，包括更快的恢复时间，更短的疼痛时间。
已有研究考察了LCDD有效成分对新冠肺炎的抑制作用。张等人进行的网络药理学分析结果表明，MXSG在抑制SARS-CoV-2复制的同时，通过促进TH细胞分化和T细胞的稳态增殖，抑制了SARS-CoV-2的复制和细胞因子风暴(张等，2 0 2 0)。此外，通过分子对接预测，发现中药中广藿香醇、麦角甾醇和紫杉酮具有较强的抗新冠肺炎作用(任、张、王，2020年；吴等，2020年)。周等人用UHPLC-LTQ-Orbitrap-M法鉴定了LCDD的87种主要生物活性成分，其中包括43种黄酮类化合物、9种生物碱、4种三萜皂苷、1种倍半萜、2种香豆素、10种酚酸和18种其它化合物(周等，2020)。另一项研究通过UPLC-Q-TOF/MS鉴定了58个黄酮类化合物、20个糖苷类化合物、13个羧酸类化合物、7个皂苷类化合物、6个生物碱类化合物、4个萜类化合物和其他类型的化合物(Yang，Liu等，2020)。在这项工作中，Toll样受体信号通路被证明在LCDD对新冠肺炎的治疗效应中起着重要作用(Yang，Liu，等，2020年)。赵等阐明黄芩苷、甘草酸、橙皮苷和金丝桃苷是治疗新冠肺炎的重要成分，IL-6、IL-10、TNF-α、AKT1、TP53、PTGS2和HMOX1是治疗新冠肺炎的重要靶点 (Zhao et al., 2020).。Su等人研究发现，黄芩的有效成分黄芩苷和黄芩素是首次发现的非共价、非肽类的SARS-CoV2 的3CLpro抑制剂(Su et al.，2020年)。黄芩苷和黄芩素通过与3CLpro的两个催化残基(关键的S1/S2亚位点和氧阴离子环)相互作用，聚集在底物结合口袋的核心，有效地减少了冠状病毒在细胞系统中的复制(Su等人，2020年)。刘和他的同事发现黄芩素和黄芩乙醇提取物(黄芩)能抑制SARSCoV-2在Vero细胞中的复制(Liu等人，2021年)。利用系统生物学分析，Chen et al.报道甘草酸可能通过作用于Nod-like和Toll-like信号通路，促进干扰素的产生，激活和平衡T细胞，抑制过度的炎症反应，防止细胞因子风暴的发生，从而有效地调节免疫反应(Chen等，2020)。Sekiou et al.研究发现，槲皮素、组氨酸、茜草素、柳氮磺胺嘧啶、青蒿素和姜黄素对3CLpro2和ACE2有潜在的抑制作用(Sekiou，Bouziane，Bouslama，&Djemel，2020)。网络药理分析显示，藿香、紫菀、猪苓对3CLpro2和ACE2具有亲和力(Wu，Wang等，2020年)。
4.治疗新冠肺炎的中医方剂常用中草药、成分、及靶点
4.1 治疗新冠肺炎有效的六大中药方剂中的共同中草药
我们比较了新冠肺炎治疗的“三汤三方”中六个最有效的方剂的草药，发现它们之间有一些共同的草药(图2)。
甘草、麻黄、石膏和苦杏仁是LHQW, LCDD, XFBD, HSBD，JHQG中共同包含的中草药。金银花和连翘是LHQW和HQG共同的中草药。广藿香是
LHQW与XFBD共同的中草药。赤芍是XBJ与HSBD的共同药材。黄芩是LCDD与JHQG的共同药材。茯苓和藿香是LCDD与HSBD的共同药材。值得注意的是，苦杏仁和麻黄是治疗轻、中、重度新冠肺炎患者最常用的10种草药之二(Ang，Lee，Choi，Zhang，&Soo Lee，2020年)。石膏和葶苈子已用于治疗中、重度病例(Ang等人，2020年)。此外，藿香、连翘、苍术和黄芩已被频繁用于治疗轻、中度新冠肺炎患者(Ang等人，2020年)。值得注意的是，甘草(低、中、重度和恢复期患者常用草药)是治疗轻、中、重度和恢复期患者最常用的10种草药/成分之一(Ang等人，2020年)。网络药理学分析表明，连翘、金银花、红花和马鞭草含有最丰富的已知对新冠肺炎有治疗作用的活性化合物，因此它们可能构成治疗新冠肺炎的药材的最佳组合(梁等，2020年)。
4.2 治疗新冠肺炎的中医方剂中共同的有效成分
网络药理学分析被用来识别被证明对新冠肺炎治疗有效的中药处方中的共同有效成分(图3)(梁等人，2020年；Niu et al.，2 0 2 0)。
第2节讨论的六种复方的活性成分槲皮素、光甘草定和没食子酸，已被预测通过抑制ACE2治疗新冠肺炎(Niu等人，2020年)(图3)。研究发现，槲皮素、熊果酸、木犀草素和芦丁是第二节中讨论的通过调节IL-6对新冠肺炎产生治疗作用的六个方剂中的共同有效成分(梁等，2020年)。芦丁是JHQG、LHQW、HSBD、XFBD、XBJ和LCDD共有的针对3CLpro和IL-6的独特成分(图3)。熊果酸是所有六个复方中作用于IL-6的的独特成分(图3)。木犀草素是所有六个作用于ACE2、3CLpro和IL-6的复方共有的两种成分之一(图3)。槲皮素是作用于ACE2、3CLpro和IL-6对新冠肺炎发挥治疗作用的所有六个复方共有的另一种成分(图3)。分子对接分析结果表明，槲皮素是的对ACE2有最高的亲和力的前两个成分之一(另一个是黄芩素)(陶等，2020)。因此，HSBD中的槲皮素可能通过ACE2调节多条信号通路，进而对新冠肺炎发挥治疗作用(陶氏等人，2020年)。分子对接分析结果表明，槲皮素对3CLpro2和ACE2有很高的亲和力。Sekiou et al.也报道称，通过计算方法发现，槲皮素对3CLpro2和ACE2的抑制效果优于羟基氯喹(Sekiou等人，2020年)。因此，槲皮素可能是在机制性地抑制新冠肺炎的病理生理通路中发挥作用的最重要的中药成分之一。
4.3 中药复方作用于ACE2而治疗COVID-19
与ACE2结合是SARS-CoV-2进入靶细胞的关键第一步(Hoffmann等人，2020年；Lan等人，2020年)。因此，ACE2是新冠肺炎的重要治疗靶点(Monteil等人，2020年)。如上所述，几种中药活性成分，包括槲皮素、光甘草定和没食子酸，已被证明通过调节上述转录因子(TF)或miRNAs来下调ACE2的表达(Niu等人，2020年)。TF和miRNAs包括肝细胞核因子4α(HNF4a)、过氧化物酶体增殖物激活受体γ(PPARG)、hsa-miR-2113和hsa-miR-421(Niu等人，2020年)。网络药理分析和分子对接分析表明，JHQG的活性成分3-甲氧基甘油、粗甘油和甘草酸苷B对ACE2具有较强的结合活性(沈等，2020)。值得注意的是，这些分析表明，JHQG的作用机制可能与其活性成分山奈酚、黄芩素和千层纸素有关，它们通过与ACE2结合，调节多个信号通路(如PTGS1、PTGS2、BCL2、HSP90AB1、HSP90AA1、NCOA2和CASP3)，从而对新冠肺炎产生治疗作用(Gong等，2020年；Jimilihan等人，2020年)。更多的网络药理和分子对接分析表明，XFBD主要通过类黄酮和植物甾醇与ACE2结合来抑制病毒入侵和病毒复制(Wang，Song等，2020)。通过网络药理学和分子对接分析预测黄芩素和槲皮素是HSBD的两个主要活性成分，可以通过结合ACE2来治疗新冠肺炎(陶等，2020年)。分子对接的结果预测，槲皮素、木犀草素、山奈酚，这些来自HSBD的活性成分，物理上与ACE2结合(Lai等人，2020年)。这些发现表明，HSBD通过ACE2对新冠肺炎发挥治疗作用(Lai等人，2020年)。计算分析结果表明，槲皮素、组氨酸、茜草素、柳氮磺胺吡啶、青蒿素和姜黄素对ACE2有潜在的抑制作用(Sekiou等，2020)。此外，网络药理学研究表明，藿香中的广藿香醇、紫菀中的紫草酮、猪苓中的麦角甾醇也以ACE2为靶标(吴等，2020年)。因此，ACE2可能是中医药治疗新冠肺炎的主要靶点之一。
4.4 中药复方作用于3CLpro 而治疗COVID-19
3CLpro是冠状病毒中高度保守的、三个结构域(结构域I~III)的半胱氨酸蛋白酶，是冠状病毒蛋白水解成熟所必需的(Dai等，2020；Elmezayen，Alobaidi，Sahin，&Yelekci，2020；Zhang等，2020)。此外，3CLpro没有人类同源基因(Dai等人，2020年)。因此，对于包括SARS-CoV-2在内的冠状病毒，3CLpros是一个有吸引力的药物靶点(Dai等人，2020；Elmezayen等人，2020；Zhang，Lin等人，2020)。Su等人发现黄芩的有效成分黄芩苷和黄芩素是首次发现的非共价、非肽类的SARS-CoV-2的3CLpro的抑制剂，通过与底物结合口袋核心的两个催化残基(关键的S1/S2亚位点和氧阴离子环)相互作用，有效地减少了冠状病毒在细胞中的复制(Su等，2020年)。3CLpro通过网络药理预测和分子对接分析，预测到3CLpro是JHQG有效活性成分(3甲氧基甘油、粗甘油和甘草酸苷B)的靶点(沈等，2020)。通过可视化分析发现，绿原酸、连翘苷A和麻黄碱是JHQG的核心活性成分，对3CLpro有很强的亲和力，从而抑制病毒复制(任，殷，等，2020)。网络药理学和分子对接分析表明，黄酮类和植物甾醇类化合物主要通过与3CLpro结合而抑制SARS-CoV-2的侵袭和复制，从而对新冠肺炎产生治疗作用(Wang，Song等，2020年)。槲皮素、木犀草素、山奈酚等活性成分对3CLpro有较高的亲和力，提示其对病毒的复制和成熟有一定的促进作用。按照已发表的SARS-CoV 3CLpro的检测流程，采用肽底物(Thr-Ser-Ala-Val-Leu-Gln-PNA)活性试剂，刘和他的同事们发现，黄芩素和黄芩的乙醇提取物体外抑制3CLpro活性(Liu et al., 2021)。此外，分子对接模型验证了黄芩素与3CLpro的底物结合位点结合良好(Liu等，2021)。黄芩素的羰基与3CLpro的E166主链酰胺基形成氢键，而3CLpro的催化残基H41和C145被黄芩素很好地覆盖，解释了黄芩素通过3CLpro对SARS-CoV-2的抑制作用(Liu等，2021)。此外，网络药理学预测，来自LCDD的广藿香醇、紫草酮和麦角甾醇均可通过靶向3CLpro治疗新冠肺炎(Wu，Wang等，2020年)。因此，3CL蛋白可能是中医药预防SARS-CoV-2复制并治疗新冠肺炎的重要靶点，中医药与3CLpro相互作用治疗新冠肺炎的具体分子机制值得进一步研究。
4.5 中药复方调节IL-6而治疗COVID-19
细胞因子风暴是一种以干扰素、白细胞介素、肿瘤坏死因子、趋化因子的释放为特征的高度活跃的免疫反应，它代表了新冠肺炎的主要病理特征之一(Sinha，Matthay，&Calfee，2020年)。IL-6是一种促炎细胞因子，是急性炎症反应和细胞因子风暴的关键介质(Sinha等，2020；Turnquist，Ryan，Horikawa，Harris，&Harris，2020；Zhang等，2020)。新冠肺炎中血清IL-6水平的升高与急性呼吸窘迫综合征、多器官衰竭和其他不良临床结局相关 (Moore & June, 2020)。IL-6已被证明是一个很好的早期检测新冠肺炎进展的生物标志物(Wang，Fei，Li，赵，&Yu，2020年)，也是治疗新冠肺炎的一个有前途的靶点(Montesarchio等，2020年；Sinha等，2020年)。除了针对ACE2和3CLpro，中医药还被证明可以调节IL-6来缓解新冠肺炎症状。Niu等人使用网络药理学，鉴定中药中用于治疗新冠肺炎的调节IL-6的植物化学物质(梁等，2020年)。槲皮素、熊果酸、木犀草素和芦丁是第2节中讨论的六种复方中的有效成分，已被证明可以降低IL-6水平(梁等，2020年)。网络药理学和分子对接分析表明，XFBD可能通过调节病毒感染宿主细胞后的IL-6，发挥抗细胞因子风暴和抗氧化作用，从而在新冠肺炎的治疗中发挥作用(Wang，Song等，2020年)。对HSBD治疗新冠肺炎的分子靶点及其作用机制的分析表明，复方靶点网络主要由178个化合物和272个对应的靶点组成，其中IL-6是一个关键靶点(陶等，2020年)。
5. 结论
中药在治疗传染病方面有很好的历史记录。在中国与新冠肺炎的斗争中，JHQG，LHQW，XFBD，HSBD，XBJ和LCDD这六个中药方剂被证明对治疗新冠肺炎患者最有效。本文系统地综述了6个中药方剂治疗新冠肺炎及其他病毒感染的药材、有效成分及其可能的分子机制。6个方剂中的共同成分/活性成分也被确定为最有前途的候选药物，可能有助于治疗新冠肺炎的新疗法的迅速发展。这些成分可能通过靶向ACE2、3CLpro和IL-6而发挥对新冠肺炎的治疗作用。因此，中药复方中的关键活性成分及其推动COVID19治疗效果的分子机制，值得深入研究，以帮助更好地管理新冠肺炎这一毁灭性的疾病。
参考文献
Huang K, Zhang P, Zhang Z, Youn JY, Wang C, Zhang H, Cai H. Traditional Chinese Medicine (TCM) in the treatment of COVID-19 and other viral infections: Efficacies and mechanisms. Pharmacol Ther. 2021 Sep;225:107843. doi: 10.1016/j.pharmthera.2021.107843. Epub 2021 Mar 31. PMID: 33811957.
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