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Nature:揭秘了!SARS-CoV-2感染造成的细胞衰老,竟是COVID-19的关键致病原理

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生物探索 2021-09-20 13:58

由新型冠状病毒(SARS-CoV-2)感染引起的细胞因子风暴被认为与新冠肺炎(COVID-19)患者病情加剧间存在密切关联,然而,临床上使用抗炎药物治疗COVID-19的结果好坏参半,因此,仍需进一步了解COVID-19患者病情加重的背后机制。

近日,顶级期刊《Nature》带来了一个重要的发现。由德国和奥地利的研究人员组成的一支研究团队提出,SARS-CoV-2感染后会诱导细胞衰老这一应激反应,这才是最关键的致病机制。细胞衰老释放的大量炎症细胞因子驱动着细胞因子反应升级,在这个过程中被细胞因子吸引而来的巨噬细胞起到了推波助澜的作用,导致COVID-19持续发展。这为COVID-19治疗和预防提供了新思路。

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https://doi.org/10.1038/s41586-021-03995-1

病毒感染造成细胞衰老

细胞衰老是细胞增殖与分化能力和生理功能逐渐发生衰退的变化过程,通常伴随着衰老相关分泌表型(SASP)的产生,带来一系列促炎细胞因子、生长因子、趋化因子等细胞因子,导致机体慢性低度炎症并诱发疾病。

关于细胞衰老的机制,学术界存在着多种观点。其中氧自由基学说认为,有害物质入侵引发的一系列氧化反应是造成细胞衰老的重要原因。基于这一假说,研究人员猜测,或许是细胞衰老带来的SASP导致了COVID-19患者体内发生细胞因子风暴、形成肺部血栓等一系列症状。

为了验证这一假设,研究人员首先使用研究衰老的理想体外模型——人胚肺二倍体成纤维细胞(HDF)进行了病毒感染试验。在暴露于高低度逆转录病毒5天后,大多数HDF出现衰老的遗传特征,陷入细胞周期停滞状态,而较低滴度的逆转录病毒却不会导致这一现象。

同时,细胞核中会过表达一种细胞周期蛋白依赖激酶抑制子p16INK4a,该因子已被证明是细胞衰老的标志物。除此之外,多重蛋白质分析表明,此时的HDF会分泌一系列SASP,并且这些反应取决于控制细胞衰老的基因的活性。

病毒感染细胞后诱导细胞衰老

这些情况说明,病毒感染可引发宿主细胞产生一系列反应,并且这种反应与细胞衰老存在关联。值得注意的是,研究人员发现,这种由病毒感染造成的细胞衰老现象,不仅在逆转录病毒中出现,在慢病毒、腺相关病毒等病毒感染细胞的过程均有发生

更为重要的是,模拟SARS-CoV-2感染上呼吸道细胞及人肺泡上皮细胞的试验,以及源自COVID-19患者的RNA-seq分析数据都表明,感染SARS-CoV-2会导致细胞衰老,表明病毒导致的细胞衰老可能在COVID-19发展中起着重要的致病作用

抗衰老药物可显著改善感染小鼠病症

为了进一步了解病毒诱导的细胞衰老在COVID-19发生与发展过程中的作用,研究人员分析了COVID-19确诊患者的鼻咽部和肺部组织标本。单细胞RNA-seq分析显示,与细胞衰老相关的p16INK4a及其他SASP不仅存在于SARS-CoV-2感染的细胞中,而且也存在于巨噬细胞中,这意味着病毒诱导的细胞衰老可通过诱导旁分泌衰老从而影响巨噬细胞

巨噬细胞会是病毒诱导的细胞衰老影响COVID-19发展的“推手”吗?蛋白质组学分析以及针对COVID-19患者的肺部病理分析证实了这一设想。

在患者血清样本中,SASP是最显著的上调因子,这种变化具有促血栓形成倾向。另外,如果将病毒诱导的衰老细胞的上清液(SNVIS)与巨噬细胞共培养,将促使巨噬细胞发展为促炎症表型的M1状态,在COVID-19患者的肺部大量集聚。这些证据表明,COVID-19疾病的发生与细胞衰老控制的免疫升级和促血栓形成作用密切相关

COVID-19患者出现病毒诱导的细胞衰老特征,促炎因子表达上调

既然种种迹象已经揭示了病毒诱导的细胞衰老与COVID-19进展存在密切联系,那么是否能够将抗细胞衰老作为COVID-19的治疗靶点呢?为了探索这个问题,研究人员建立了SARS-CoV-2感染的小鼠模型,并使用可清除衰老细胞的药物Navitoclax、Senolytics组合达沙替尼与槲皮素(D+Q)等药物对小鼠进行了治疗。

治疗结果表明,病情较轻的小鼠接受Navitoclax治疗7天后,体内衰老细胞减少,伴有组织病理学特征改善,关键的促炎性SASP因子浓度降至与未感染SARS-CoV-2的小鼠相似的水平。而在病情较重的小鼠间,D+Q治疗效果最为显著,5只小鼠均存活了下来,并且没有明显的疾病迹象

值得注意的是,槲皮素在COVID-19治疗方面的效果已在两项临床试验中得到了验证,在总计194名COVID-19门诊患者间,槲皮素与向日葵卵磷脂联用能够改善COVID-19早期症状并预防 重症COVID-19。

总结

总之,这项研究表明,由SARS-CoV-2导致的细胞衰老是后续引发COVID-19的关键原因,在感染早期进行细胞抗衰老干预能够显著减轻COVID-19患者的疾病严重程度。另外,研究人员指出,由于慢病毒、腺相关病毒等病毒也会诱导细胞衰老,因此抗衰老干预措施或许也能够在其他病毒感染中起到治疗作用

End

参考资料:

[1]Virus-induced senescence is driver and therapeutic target in COVID-19

[2]Geriatric muscle stem cells switch reversible quiescence into senescence

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