顺治三年（公元1648年）十一月，因叛徒刘进忠的出卖，明末农民起义军大西军的著名领袖张献忠被清将雅布兰射死，大西军的余部由平东将军孙可望、安西将军李定国和抚南将军刘文秀等领导继续坚持斗争。孙可望与李定国、刘文秀一起率兵向南进入云南、贵州，联合南明王朝坚持进行抗清，孙可望被推为全军首领。
公元1651年，南明王朝在清兵的进逼下，已到了山穷水尽，朝不保夕的地步，国君桂王由于国家面临危亡的困境，迫不得已，只好封孙可望为秦王，朝政大权由他把持。
公元1652年，大西军北上抗清，掀起了抗清斗争的又一次高潮。具有卓越军事才能的李定国，率军进攻四川，大败吴三桂，迫使其退保汉中，收复了四川大部分地区，继而经贵州、湖南武岗、广西全州、直捣桂林。清军驻守桂林的定南王孔有德战败被迫纵火自焚，广西人民纷纷起兵响应，大西军仅用十几天时间，就收复了广西全境。接着，李定国又乘胜挥师湖南，北取长沙，东扫江西，出兵仅七个月，便攻克十六郡、三十二州县、收复失地三千里，取得了辉煌的战果。
清朝统治者对此大为震恐，立即命敬谨王尼堪为定远大将军，率兵十万，进军湖广。当年十一月，足智多谋的李定国率军与清军大战于衡州（今湖南衡阳），他设下伏兵，用巧计刀斩尼堪于衡州城下，把清军打得落花流水，溃不成军。李定国在湖南击败清军后，就由广西进兵广东，收复了两广的全部失地。在这次战役中，李定国先后收复了七、八个省的疆土，而且“两蹶名王，天下震动”，因此极大地震撼了清朝的统治，有力地促进了全国抗清斗争的迅速高涨。
然而，李定国的成就和功劳，引起了心胸狭窄，生性忌刻的野心家孙可望的极大嫉妒，李定国的胜利，使孙可望不能容忍，嫉火怒烧，他深恐李定国兵势过盛、功劳过大、声望过高会威胁自己的地位，因此，就自贵阳出至湖南企图争功，破坏李定国的作战计划，并图谋削除李定国的兵权，把他杀害。
公元1653年，孙可望率兵东进，二月到达源州。孙可望派人去给李定国送信，邀请他到源州来商议事情。刘文秀知道孙可望居心不良，便秘密派人去告诉李定国，孙可望叫他上源州来是企图要对他下毒手。李定国接到刘文秀的密告后，便写信给孙可望，诚恳地劝告他“不宜妄听谗言，自相残害”。为了顾全大局，避免与孙可望发生武装冲突，李定国便主动领兵五万从湖南退入广西。但是，孙可望仍不肯放过他，派兵去柳州袭击李定国，造成内部残杀。
后来，李定国又遭到清军的追击，节节败退，公元1655年，当李定国退到广西南宁时，只剩下六千余人了。在李定国从湖南撤退后，孙可望邀功心切，在湖南与清军交战，结果被清军打得大败而归，不得不率兵退回贵阳。
孙可望将李定国排挤走后，野心更加膨胀，他不甘心当南明王朝的臣子，要想当皇上，就勾结了一部分朝臣，强迫桂王禅让。桂王不甘心失掉皇位，便密草血诏，命李定国率兵入卫。公元1656年正月，李定国、刘文秀迎接桂王回到云南，桂王晋封李定国为晋王，刘文秀为蜀王。
公元1657年，孙可望在强烈的嫉妒心的驱使下，挑起更大规模的内战，率兵十四万进攻云南，要与李定国决一死战。但是，孙可望的这一行动是完全不得人心的，他的部下不愿与李定国的军队自相残杀，便在阵前高呼“迎晋王”，纷纷倒戈，奔入李定国营内。孙可望万万没有想到会出现这样众叛亲离的局面，他见势不妙，连忙仓惶逃窜，只带了数十骑，跑到长沙，无耻地投降了洪承畴。清廷为了利用孙可望来瓦解南明政府的军队，特把孙可望封为“义王”，爵位比大汉奸吴三桂还高。
孙可望在遭到可耻的失败后，对李定国更加嫉恨。因此他在投降清军后，就一再给清军出谋划策，并将云、贵李定国部队的虚实全部告诉了清廷，劝说清军攻占云、贵，企图借清军之刀来杀害李定国。
清军由于掌握了云贵的虚实，便于公元1658年二月，分兵三路大举进攻云贵。一路由吴三桂为平西大将军，同李国翰统兵，由四川南下；一路由卓布泰为征南将军，统兵由广西西进；一路由贝子洛托为宁南靖寇大将军，同经略洪承畴统兵，由湖南西进。三路约会于贵州。李定国率诸将在贵州迎战。但由于军队内部的孙可望旧部，闻讯清军大举进攻后猜疑不定，惊恐不安，便纷纷投降清军。李定国仓促迎战，寡不敌众，败回昆明。桂王政府采取错误的主张，决定退往滇西，接着又仓惶逃往缅甸。李定国先后三次在永昌的磨盘山设伏等待清军，但伏兵之计被明朝降官卢桂生出卖给吴三桂，结果未能奏效，伏兵伤亡严重，清军很快就占领了云、贵。
李定国率残都转战于云南边境，多次上书，请桂王回云南坚持抗清，但桂王苟且偷安不肯回来，结果被缅王拘于阿瓦城，受尽凌辱，随从的官员多被杀戮。公元1661年，吴三桂率清军进攻缅甸，缅王深感惊恐，便献出了桂王。第二年四月，桂王父子被吴三桂绞杀于昆明。李定国曾多次出兵截击清军，企图营救桂王父子，但都未能如愿。桂王的死讯传来后，李定国激愤成疾，当年六月，就病死在云南边境的勐腊，死时年仅四十二岁。
就这样，才高德著的杰出的农民起义军领袖和抗清英雄、明朝最后的“战神”李定国终于被争功嫉贤、卖身求荣的无耻小人孙可望，勾结清兵的力量断送了抗清斗争的前程。