撰文 | 春晓
责编 | 兮
先天性免疫缺陷是一种遗传病，患者的感染、自身炎症、过敏、自身免疫、肿瘤等易感性都比其他人高一些。这种免疫功能障碍产生的原因通常是由400多种不同的基因变异导致的【1】，但这些基因变异导致的功能和临床表现目前还缺少生化方面的评估。
TANK 结合激酶 1（TBK1）通常被认为是先天免疫的激活剂，调节IFN-I、NF-kB和肿瘤坏死因子TNF诱导的RIPK1依赖性细胞死亡（RCD）【2,3】。TBK1的基因变异与家族性肌萎缩侧索硬化症（ALS）和额颞痴呆（FTD）相关。在小鼠中，TBK1的双等位基因缺失在胚胎期是致命的，但对存活率没有影响。
2021年8月6日，西奈山伊坎医学院的Dusan Bogunovic研究小组在Cell杂志上发表题为Human TK1 deficiency leads to autoinflammation driven by TNF-induced cell death的研究论文，在这篇研究论文中，作者报告了来自三个不相干血缘家族的四位先天性免疫缺陷患者，他们具有TBK1双等位基因LoF（loss of function）突变，患有先天免疫缺陷，无任何明显的对病毒感染敏感的迹象，取而代之的是这些患者受到炎症的影响。通过实验，作者证明TBK信号能够激活抗病毒防御并控制TNF介导的炎症，而炎症是由TNF诱导的细胞死亡所引起的，抗TNF疗法或可有效地进行治疗。
首先，作者从三个不相关的血缘家族中（包括四名患者，年龄分别为32、26、7和8岁）发现他们的TBK1中存在纯合子功能缺失突变（图1）。这四名患者都患有慢性全身性自身炎症，但并不存在严重的病毒感染。
图1：TBK1中具有纯合LoF变异的3个家族4个个体。
后面研究发现TBK1的完全缺失并不意味着IFN-I系统的完全丧失，非活性TBK1干扰IKKε介导的IFN-I激活。抗病毒免疫能力来自IKKε的代偿功能，IKKε能够在小鼠和人类细胞中缺乏TBK1的情况下磷酸化IRF3。然而，TBK1的量似乎影响了IKKε的代偿功能。在存在IFN-I的环境中，IKKε介导的IRF3激活显著减少，这个过程主要通过表达phospho-inactive TBK1实现。
但对于肿瘤坏死因子TNF来说（图2），phospho-inactive TBK1具有相反的效果，phospho-inactive TBK1比完全缺失TBK1表达对IFN-I诱导更具破坏性。TNF驱动的RIPK1介导的细胞死亡是TBK1缺失人群中自身炎症的来源。phospho-inactive TBK1使细胞更不易受TNF诱导的RCD影响。表达但无活性的TBK1比TBK1缺失更能抑制IFN-I的诱导。
图2：TNF 信号通路促细胞存活和促细胞死亡信号图。
接下来，作者发现TNF驱动的RCD是TBK1缺失时自身炎症的来源。因为患者外周血单核细胞的单细胞 RNA 测序提示，患者的成纤维细胞经历了较大程度的程序性细胞坏死（necroptosis）。TBK1和IKKε通过去泛素化酶CYLD调节细胞死亡。RIPK1的直接磷酸化不是TBK1控制TNF受体结合的唯一途径。TBK1可以通过灭活 CYLD 来影响 Ub链的解构以及RIPK1与TNFR1解离后的RIPK1去泛素化。如果没有TBK1，CYLD有更多的余地来使RIPK1远离MLKL和CASP8的多聚Ub链，使得RCD过程中的去泛素化不依赖于TNFR1的RIPK1【4】。因此，TBK1对CYLD的负调节可能通过增强程序性细胞坏死来促进这些患者的自身炎症。
在临床上，四位患者经历了4个月的抗TNF方案治疗，治疗后P1和P3改善效果不错，P2出现了过敏反应，P4结果尚待确认。P1和P3的预后证实TBK1缺失患者的临床表现确实是由TNF介导的细胞死亡驱动的。
图3：TBK1缺失导致TNF诱导的由细胞死亡引起的自身炎症。
综上所述，TBK1缺失是先天性免疫缺陷中一种比较意外且有些复杂的情形，患者所产生的慢性全身性自身炎症是由对RIPK1依赖性细胞死亡的高度敏感性驱动的（图3）。肿瘤坏死因子TNF靶向治疗未来可能是一种可行的临床治疗选择，如果早期干预，或有助于避免患者慢性炎症带来的有害后果。
除此之外，有人认为TBK1缺失的个体可能对SARS CoV-2等高致病性病毒更敏感，作者认为这可能是因为它们具有诱导IFN-I细胞因子亚型的能力。另外，组织活检会提供关于TBK1缺失患者更多的重要信息，但是作者没能做成活检。前文提到了TBK1变异和ALS和FTD相关，确实P1和P2患者有智力问题，所以患者中枢神经系统的问题还需要进一步评估。更多的生化和遗传学评估还需要进行深入探索。
原文链接：
https://doi.org/10.1016/j.cell.2021.07.026
参考文献
1. Tangye, S.G., Al-Herz, W., Bousfiha, A., Chatila, T., Cunningham-Rundles, C., Etzioni, A., Franco, J.L., Holland, S.M., Klein, C., Morio, T., et al. (2020). Human Inborn Errors of Immunity: 2019 Update on the Classification from the International Union of Immunological Societies Expert Committee. J. Clin. Immunol. 40, 24–64.
2. Lafont, E., Draber, P., Rieser, E., Reichert, M., Kupka, S., de Miguel, D., Draberova, H., von Massenhausen, A., Bhamra, A., Henderson, S., et al. (2018). TBK1 and IKKε prevent TNF-induced cell death by RIPK1 phosphorylation. Nat. Cell Biol. 20, 1389–1399.
3. Xu, D., Jin, T., Zhu, H., Chen, H., Ofengeim, D., Zou, C., Mifflin, L., Pan, L., Amin, P., Li, W., et al. (2018). TBK1 Suppresses RIPK1-Driven Apoptosis and Inflammation during Development and in Aging. Cell 174, 1477–1491.e19.
4. Lork, M., Verhelst, K., and Beyaert, R. (2017). CYLD, A20 and OTULIN deubiquitinases in NF-kB signaling and cell death: so similar, yet so different. Cell Death Differ. 24, 1172–1183.
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