▎药明康德内容团队报道
今日，科济药业宣布，在近期正在举办的2021年欧洲肿瘤内科学会年会（ESMO 2021）上，将公布其自主研发的靶向Claudin18.2（CLDN18.2）的自体CAR-T候选产品CT041治疗实体瘤的一项临床研究进展。据悉，本次进行口头报告的专家是来自北京大学肿瘤医院沈琳教授团队的齐长松博士。
一直以来CAR-T疗法在治疗实体瘤方面尚未表现出显著疗效，目前全球也仍然没有任何获批治疗实体瘤的CAR-T疗法。而此次CT041治疗实体瘤的研究数据公布，是这一领域的最新进展之一。根据ESMO官网公布的摘要，研究结果显示，与历史数据相比，CT041在难治性CLDN18.2阳性消化道肿瘤患者中显示出良好的安全性和有前景的抗肿瘤活性，特别是在晚期胃癌患者中有较为显著的疗效。
CT041是科济药业自主开发的一款靶向CLDN18.2自体CAR-T候选产品，已在中国和美国获批进行临床试验，开发用于治疗CLDN18.2阳性实体瘤如胃癌/胃食管结合部癌及胰腺癌。CLDN18.2蛋白在消化系统肿瘤如胃癌、胰腺癌等高表达，被认为是一个有前景的治疗靶点。而且， 科济药业已成功识别、验证并报告CLDN18.2可作为实体瘤CAR-T的合理治疗靶点。
除了在中国的研究者发起的临床试验外，科济药业还在中国启动了CT041针对晚期（不可切除或转移性）胃癌/胃食管结合部癌和胰腺癌的1b/2期临床试验，并在美国启动了针对晚期（不可切除或转移性）胃癌或胰腺癌的1b期临床试验。目前，科济药业已向中国国家药监局申请启动关键2期临床试验，并计划于2022年在美国进行关键2期临床试验。早前，CT041曾获得美国FDA授予的治疗胃癌/胃食管结合部癌的孤儿药资格，以及欧洲EMA授予治疗胃癌的孤儿药资格。
据悉，在临床前以及由研究者发起的前期研究中，CT041已经获得令人鼓舞的研究结果。而 此次公布的1期临床试验，旨在CLDN18.2阳性消化系统肿瘤患者中评估制造过程改良的CT041的安全性和有效性。截至2021年4月8日，共37例消化系统肿瘤患者接受CT041输注，并在首次输注后完成至少12周随访，包括28例胃癌患者、5例胰腺导管腺癌患者和4例其他类型的实体瘤患者。2.5×108，3.75× 108 ，5× 108 剂量细胞治疗分别给予28例、6例和3例患者。
数据显示，所有患者和胃癌患者的总体客观缓解率（ORR）分别为48.6%和57.1%。在既往至少2线治疗失败、接受2.5×108CAR-T细胞治疗的18例胃癌患者中（44%的患者既往接受过抗PD-1/L1单抗治疗），总体ORR为61.1%(11/18)，中位无进展生存期（mPFS）为5.4个月，中位总生存期（mOS）为9.5个月。在安全性上，中位随访时间为7.6个月时，所有患者均发生≥3级血液学毒性。未观察到免疫效应细胞相关的神经毒性、治疗相关死亡和3级或以上细胞因子释放综合征。
总结来说，CT041在难治性CLDN18.2阳性消化系统肿瘤患者中显示出可接受的安全性特征和有前景的抗肿瘤活性。在既往至少2线治疗失败的胃癌患者中，与历史数据相比，CT041疗效显著提高。
▲科济药业联合创始人、首席执行官李宗海博士
药明康德内容团队：能否请您介绍下，科济团队选择开发靶向Claudin18.2的CAR-T产品的科学背景是什么？
李宗海博士：对于CAR-T细胞产品，合理的靶点选择非常重要。只有选择合适的靶点，才能保证CAR-T产品的疗效和安全性。科济药业团队在靶点研究上做了很多的科研工作，在全球范围内率先成功识别并选择Claudin18.2作为CAR-T治疗的合理靶点，也是基于我们对于这个靶点的深度研究和认识。该靶点在70%~80%的胃癌患者及约60%的胰腺癌患者的癌组织普遍表达，在正常组织中只在胃上皮细胞表达，而胃的干细胞不表达，因此可以保障CAR-T细胞在杀伤肿瘤的同时并较有效地减免中靶脱瘤毒性。与此同时，之所以选择开发靶向Claudin18.2的CAR-T产品，也是因为胃癌和胰腺癌发病率高、治疗难度相对更大，治疗手段也相对有限，存在巨大的未被满足的医疗需求。
药明康德内容团队：您如何看待CT041此项试验结果的临床意义？与现有疗法相比，它有哪些优势？
李宗海博士：CT041在难治性Claudin18.2阳性消化系统肿瘤患者中显示出了良好的安全性，并在胃癌患者中体现了有前景的疗效。在既往至少2线治疗失败、接受2.5×108CAR-T细胞治疗的胃癌患者中，总客观缓解率为61.1%。相比于胃癌末线患者的其他治疗药物，CT041在客观缓解率上已经取得了质的飞跃——因为胃癌至少2线治疗失败的患者，化疗药物的有效率仅为4%~8%，抗PD-1单抗的有效率也仅在11%左右。考虑到CT041所治疗的患者中已经有超过40%经历了抗PD-(L)1抗体治疗，能取得这样的疗效更表明CT041有可能成为晚期胃癌患者新的治疗手段。我们也有理由相信，与现有的传统疗法相比，CAR-T细胞疗法是有望给实体瘤治疗格局带来革命性变化。
药明康德内容团队：CAR-T产品治疗实体瘤一直是行业难点，请问CT041的开发，在技术上主要解决了哪些问题？
李宗海博士：实体瘤的CAR-T治疗，最大的挑战就是实体瘤的恶性肿瘤微环境。针对实体瘤，CAR-T细胞不仅需要突破实体瘤的城墙，进入实体瘤组织后，还需要在恶劣的实体瘤微环境中打巷战，其难度可想而知。对于CT041，我们除了对于靶点的这个创新外，我们还率先提出了一种创新的预处理方案（FNC）。在血液瘤中，人们常常会用FC（氟达拉滨和环磷酰胺）组合，来清除淋巴细胞，增强CAR-T的 植 入。 为了解决实体瘤的问题，我们又在FC基础上加上了白蛋白紫杉醇，形成了FNC组合，来帮助CAR-T细胞更好的浸润到肿瘤组织。
药明康德内容团队：您如何看待CAR-T产品治疗实体瘤的未来潜力和发展趋势？
李宗海博士：从CT041在晚期胃癌中的数据来看，CAR-T的确是有可能在实体肿瘤中取得突破性疗效。我们认为目前所看到的数据，只是CAR-T在实体肿瘤的一个新起点，未来还有很大的发展空间。这是基于其科学属性的判断。有别于传统药物，CAR-T是活的药物，它有基因表达调控等一般生物技术药物不具备的属性。它的改造空间应该要远远超过现有的一些生物技术药物。它可以把我们能想到的一些重要的生物技术集成到一块，比如合成生物学、基因表达调控、抗体技术等等。另外，T细胞本身也是一个很大的运输工具，可以运载各种治疗性蛋白。现在很多生物技术药物碰到的一些问题如缺乏合适靶点，CAR-T有可能通过技术集成创新来解决。所以，我们认为根据实体瘤的难点，对CAR-T进行合理的改造，将会有更好的安全性和有效性，将会有更多的实体瘤得到突破。
总而言之，CAR-T治疗实体瘤的发展方向主要有以下四方面：1）让CAR-T有效地浸润到肿瘤中并且持续发挥功能；2）提高安全性，主要是有效控制CRS及在肿瘤脱靶毒副作用（on-target off-tumor toxicities）；3)药物可及性，开发同种异体的CAR-T技术，把生产成本大幅度降下来；4）靶点可用性，通过技术创新让一些难成药靶点变成可成药靶点。我们认为，如果能在以上四个方面技术都有大突破的话，那么CAR-T将给实体瘤治疗格局带来革命性的变化。
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