我国肿瘤患者基数庞大，仅2020年恶性肿瘤新发病例就有457万人1。在新冠疫情中，肿瘤患者由于平均年龄大、并发症多、因治疗引起免疫功能抑制和需要反复出入医院等，导致感染风险高于一般人群。因此，我国《新冠病毒疫苗接种技术指南》2针对上述人群建议接种疫苗。在实际操作中通常会对病情不稳定或术后患者暂缓疫苗接种3。肿瘤患者是新冠疫情中不可忽视的高危人群，需要切实有效的预防措施。本文将结合最新研究数据，对肿瘤患者的疫苗接种相关问题进行解读。
1，肿瘤患者感染新冠风险高
肿瘤患者由于疾病本身和治疗的原因，可能处于免疫抑制状态，因此感染新冠的概率高于一般人群。国内2020年初的监测数据4显示，在1590例新冠病例中，有肿瘤病史者占1%（n=18），高于中国总人群的癌症发病率的0.29%，说明肿瘤患者更容易感染新冠病毒，而且有肿瘤病史的患者感染后更容易发生严重后果。
不同人群感染新冠病毒后严重事件的发生率4
肿瘤患者等免疫抑制患者感染还可能为疫情带来进一步风险。近期发表的病例报告显示，免疫抑制患者可能在持续新冠感染过程中发生体内病毒突变，一些突变模式与目前广泛传播的受关注变异株（VOC）存在关键的共通点，可能导致免疫逃逸或增加传播力。因此，免疫抑制患者接种新冠病毒疫苗不仅可以保护患者本人免受病毒侵害，而且可以减少演变出更危险病毒株的风险5。
免疫抑制新冠病毒感染者中检测到的病毒存在与VOC相似的突变模式5
鉴于肿瘤患者的感染、重症，以及潜在的变异株演变和传播风险，现行权威指南明确推荐所有肿瘤患者应接种新冠疫苗2,6。
中国卫健委《新冠病毒疫苗接种技术指南》2
美国国家综合癌症网络（NCCN）癌症患者新冠疫苗接种指南6
2，现有研究数据：肿瘤患者接种疫苗后的有效性和安全性
那么目前是否有评估肿瘤患者接种疫苗后有效性和安全性的研究数据呢？
01，实体肿瘤
研究数据显示，绝大多数实体瘤患者接种2剂mRNA疫苗后可获得有效免疫应答，少数接受化疗联合免疫治疗的患者抗体滴度有所降低。
一项英国前瞻性研究7显示，实体肿瘤患者如果仅接种1剂BNT162b2疫苗，抗体应答率低于健康对照组，而接种2剂后免疫原性明显升高，抗体应答率与健康对照组相当。
不同人群接种1剂或2剂疫苗后的抗S蛋白IgG阳性率7
这项研究还评估了疫苗接种后的T细胞免疫应答，结果显示应答特征与体液免疫相似，无论是实体肿瘤还是血液肿瘤患者，接种2剂疫苗后可明显提高T细胞应答率。
不同人群接种1剂或2剂疫苗后的T细胞应答率7
另一项以色列前瞻性研究8显示，在接种2剂BNT162b2疫苗后，90%的实体瘤患者可获得充足的抗体水平（抗S蛋白IgG≥50 AU/mL）。多变量分析显示唯一与IgG滴度降低相关的变量是化疗联合免疫治疗。
在安全性方面，前述英国研究7显示肿瘤患者接种2剂疫苗后的30天内不良反应以注射部位疼痛为主，不良反应发生率几乎均低于健康对照人群。
不同人群接种1剂或2剂BNT162b2疫苗后的不良反应发生率7
02，血液肿瘤
血液肿瘤患者的情况相对复杂。与一般人群相比，血液肿瘤患者接种疫苗后获得的免疫应答水平有所降低，且与接受的治疗相关。
一项以色列研究9显示，B细胞非霍奇金淋巴瘤（B-NHL）患者接种2剂BNT162b2 mRNA疫苗后，应答率（定义为抗S蛋白RBD抗体≥80 U/mL）低于健康对照组（49% vs 98.5%）。另一项法国研究10显示，血液肿瘤患者接种2剂BNT162b2疫苗后，获得保护性应答（定义为抗S蛋白IgG水平≥ 3100 UA/mL）的比例低于健康对照组（47% vs 87%）。
但在上述以色列研究9中，未接受治疗的B-NHL患者应答率较高（89.3%），正在接受抗CD20治疗的患者应答率仅为7.3%，而且接种疫苗距末次抗CD20治疗的时间越长，获得应答的可能性越高。
B-NHL患者：疫苗接种时间距末次抗CD20治疗的时间越长，获得应答的可能性越高9
一项加拿大研究11显示，未接受治疗的慢性淋巴细胞白血病（CLL）和淋巴瘤患者接种2剂mRNA疫苗后28天，抗体应答水平与健康对照组无明显差异。
健康对照和未治疗CLL/淋巴瘤患者接种疫苗后的S蛋白抗体应答11
在接受抗CD20治疗的患者中，抗CD20治疗后超过12个月再接种2剂疫苗，仍可产生明显的抗体应答11。
抗CD20治疗后12个月内和超过12个月患者接种疫苗后的S蛋白抗体应答11
此外还有一项以色列研究12显示，接种2剂BNT162b2疫苗后获得抗体应答的CLL患者，接种后100天内的抗体衰减程度与健康对照组相似，抗体滴度并不会出现明显的下降，提示这部分患者能够获得持续免疫应答。
总而言之，上述多项研究结果提示，虽然总体上血液肿瘤患者接种新冠疫苗后的抗体应答率低于健康人群，但未接受治疗或接受抗CD20单抗治疗停药较长时间的患者仍有机会获得较高的应答率。
在安全性方面，现有研究证据9显示血液肿瘤患者接种mRNA疫苗后注射部位疼痛发生率高于健康对照组，其余大多数不良事件发生率及严重程度与健康对照组无明显差异。
B-NHL患者和健康对照组患者的不良反应发生率9
03，实际操作：肿瘤患者应当如何接种疫苗？
最后，是广大肿瘤患者最关心的问题，什么情况下可以接种疫苗？目前有多个针对肿瘤患者接种新冠疫苗的临床指导意见可供参考，包括NCCN指南13、美国新冠病毒病和肿瘤临床试验工作组指南14，以及北京协和医院专家组初步临床推荐15。主要建议如下：
不同治疗方式与阶段肿瘤患者接种新冠疫苗的推荐
目前国内由于疫情管控严格，感染者总数较少，因此一些肿瘤患者对疫苗接种存在一定程度的犹豫。但肿瘤患者是新冠的高危易感人群，现有研究数据显示大多数肿瘤患者接种mRNA疫苗后仍可获得有效的保护作用，同时安全性良好。
近期真实世界数据显示，包括肿瘤患者在内的免疫受损人群可从接种疫苗中获益，但有效率有所降低16,17，而且突破性感染风险也相对较高16。因此，目前已有多个国家提出在完成标准接种流程的免疫受损人群中额外接种1剂疫苗，即第三针加强免疫的建议，以确保这一人群获得充分的保护。我国目前也正在研究同种技术路线加强免疫和不同技术路线序贯免疫用于高风险人群的可行性，将在获得更多数据后提出进一步建议18。
参考文献
1. https://gco.iarc.fr/today/ (accessed on 9th Sept, 2021)
2. http://www.nhc.gov.cn/xcs/yqfkdt/202103/c2febfd04fc5498f916b1be080905771.shtml
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11. Crombie JL, et al. Blood Adv. 2021, 5(16): 3062–3065.
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13.https://www.nccn.org/docs/default-source/covid-19/2021_covid-19_vaccination_guidance_v3-0.pdf?sfvrsn=b483da2b_60
14. Desai, et al. Nat Rev Clin Oncol. 2021;18(5):313-319.
15. 王珞等.中国肺癌杂志,2021,24(6):377-383.
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18. http://www.gov.cn/xinwen/gwylflkjz166/index.htm
来源 |梅斯医学