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抗癌新药里的“双面胶”:来来来,看一看双特异性抗体的神操作

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花肥田 2021-09-18 09:51

近期,一款叫做倍利妥(贝林妥欧单抗,英文商品名Blincyto)的白血病新药在国内正式上市,已经在各大城市的医院或药房开始供药。

这是全球首个靶向CD3和CD19的双特异性抗体药物,此前,2020年12月3日,贝林妥欧单抗获得国家药监局批准上市,用于治疗成人复发或难治性前体B细胞急性淋巴细胞白血病 (ALL)。

1贝林妥欧单抗的神功能:“双面胶”是个啥?

因为有单身的人,所以就有光棍节。有人不愿意过关棍节,所以想脱单。

抗癌药物里也有单抗,为了提高抗癌的活性,所以就有了双抗。

单抗,是“单克隆抗体”的简称,指的是产生这抗体的细胞,都来自同一个原始细胞。双抗,是“双特异性抗体”的简称,是通过基因和蛋白质工程的技术,让两个单抗脱了单,成了双。

比如说贝林妥欧,就是一个CD19的单抗和一个CD3的单抗融合而成。制造双抗的方式有很多种,在设计制造贝林妥欧的时候,科学家只是选取了抗体上的抗原结合区,通过基因工程的手段,把两个抗体的抗原结合区连接到了一起。(虽然贝林妥欧是一个“双特异性抗体”,但是通常还是被称为单抗。)

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为什么非要把这两个抗体搞在一起?

CD19是B细胞表面的一个常见蛋白,在很多源自B细胞的肿瘤细胞上,就有CD19,所以CD19也就成了治疗这些肿瘤细胞的靶点。而CD3,则是T细胞表面一个有重要功能的蛋白。

所以,贝林妥欧就有了同时结合CD19和CD3的功能,就像是一块“双面胶”,左边粘住了T细胞,右边粘住了癌细胞。这种类型的分子,也有了一个名字:双特异性T细胞衔接器(Bispecific T cell Engager),英文简称BiTE。

BiTE,有“咬”的意思,所以CD19和CD3单抗脱了单,成了双面胶,就是靠“咬”,硬生生地把T细胞和癌细胞拉在一起。

原来以为两个单抗脱了单,成了双,事就完了,没想到竟然还抢了红娘的剧本,牵起了红线,让T细胞和癌细胞走到了一起。

不过,很多“在一起”,结局都是悲剧。

T细胞和癌细胞近距离亲密接触之后,命运各自有所不同:T细胞却被激活了,癌细胞却消亡了。

CD3就像是T细胞上激活键,被“双面胶”咬住之后, T细胞就被激活了。T细胞通过分泌穿孔素(“暗器”)在癌细胞的细胞膜上穿孔,再通过分泌的颗粒酶来杀死癌细胞。但是,这需要距离靠得近,效果才能发挥好,如果太远了,暗器就会失去了准头。有了双面胶之后,T细胞能稳稳地贴在癌细胞上,闭着眼睛也能把癌细胞杀死。

贝林妥欧导演的这场悲剧,对于癌症患者来说,却是喜剧。

2贝林妥欧单抗的临床效果

以上是不严肃的科普剧本。作为严肃的科普,要说一个药有没有用,一定要说一说临床研究数据。

2014年,贝林妥欧成为全球首个获得批准的BiTE。贝林妥欧最先获得FDA批准的适应证,是“费城染色体阴性(Ph-)的复发性或难治性前体B细胞急性淋巴细胞白血病(ALL)”,

这是一种不太常见的ALL,癌细胞源自“前体B细胞”,所以表面有CD19。但为什么是“费城染色体阴性”患者才能用?因为这些患者无法使用伊马替尼等靶向药,急需新的治疗性药物。

支持贝林妥欧获得批准的关键性临床试验,是一个多中心的单臂试验,共有185名成年人患者,全都接受了贝林妥欧治疗。试验结果表明,32%的患者在治疗后达到完全缓解,身体里已经查不到癌细胞,缓解期中位数时间为6.7个月。

贝林妥欧的首次批准,是通过加速审批通道获得的,还需要在随后的临床试验中验证临床获益。贝林妥欧治疗后患者获得的完全缓解,是否最终能转化成总生存(OS)的获益?毕竟对于癌症患者来说,OS获益才是治疗有效的“金标准”。

随后完成的3期临床试验(TOWER临床研究)回答了这个问题[1]。贝林妥欧没有让人失望,与化疗相比,贝林妥欧治疗组的总生存(中位数, mOS)显著提高了(7.7个月 vs. 4.0个月),死亡风险减少29%(HR 0.71, 95% CI 0.55 - 0.93; P = 0.01)。

值得一提的是,其他的临床试验表明,贝林妥欧对费城染色体阳性(Ph+)的患者也有效,因此在2017年贝林妥欧获得FDA完全批准的时候,适应证修改为“成人和儿童的复发性或难治性前体B细胞ALL”,不再受限于费城染色体的状态。

2018年3月,贝林妥欧获得新适应症的批准,用于治疗首次或第二次完全缓解后有微小残留病变(MRD)的B细胞前体ALL(MRD大于或等于0.1%, 成人和儿童)。

对于血液/骨髓系统肿瘤患者,在治疗之后,即便常规检查达到了完全缓解,但如果采用更高灵敏度的检测,还是可能查出极少量癌细胞,这就是MRD。这些残留的癌细胞会导致患者病情的复发。因此,治疗的最高标准,不是达到一般的完全缓解,而是要MRD也需要达标。

在临床试验中,对于接受经一线、二线治疗达到完全缓解,但仍有微小残留病变的患者,继续使用贝林妥欧进行了治疗。5年随访发现,使用贝林妥欧治疗后,患者mOS为36.5个月,其中78%的患者在用药一个周期后MRD转阴(低于检测灵敏度阈值,<0.01%),而这些MRD转阴的患者mOS也更长,达到了38.9个月[2]。

对于新诊断的Ph+ALL患者,如果使用贝林妥欧与达沙替尼(第二代酪氨酸激酶抑制剂)联合治疗,完全缓解率可以达到98%!在18个月的随访时间内,患者总生存率和无疾病生存率高达95%和88% [3]。这为Ph+新诊断患者探索出了一条无化疗的新路径。

3贝林妥欧单抗曲折的诞生历程:差点儿被抛弃

2020年,贝林妥欧的全球销售额达到 3.79 亿美元。不管作为红娘还是抗癌药物,贝林妥欧都是成功的。

但是,这么一个成功的“双面胶”,当年却差点就被放弃了。

2001年,在使用贝林妥欧治疗淋巴瘤的1期临床试验中,不但看不到抗癌效果,而且发现患者在治疗中出现了神经毒性[4]!

这是怎么回事呢?

在脱单的过程中,抗体的Fc结构被删节掉了,这样使得 “双面胶”的分子量较小,可以增加渗透性。

也正是因为这个操作,贝林妥欧在人体内的半衰期只有2小时,也就是说,每过2小时,体内的贝林妥欧就会减少一半。要维持药物的活性浓度,有两个办法:或者每次大剂量注射,按照一定的时间频率反复注射;或者采取打点滴的方式,低剂量、连续输液。

可能因为病理的原因,也可能因为治疗所致,患者的血脑屏障通透性会增强,如果一次注射的剂量太大,就会有较大量的抗体分子进入中枢神经系统(CNS),与CD19阳性的细胞结合,释放细胞因子,造成神经毒性 [5]。

在早期临床试验中,贝林妥欧是每天注射一次,每次需要注射的剂量很大,导致副作用太明显。

意识到问题的症结之后,临床方案获得了修改,变成了目前打点滴的方式,通过使用输液泵,以恒定流速连续静脉输注给药。这样,“双面胶”就变成了涓涓细流,源源不断地进入人体,而不是像郑州的暴雨那样,一下子灌入。

注射方式的问题解决了,但是要注射多久呢?

在贝林妥欧注射到患者体内后,如果检查血液循环系统里的T细胞数量,就会发现一个奇怪的事情:T细胞数量减少了!

当然,这不是因为T细胞真的减少了,而是因为T细胞都被调动起来,奔赴到肿瘤组织,所以在血循环系统里看不到了。这应该是个好事,但却带来了一个问题:癌细胞需要一个一个地干掉,如果T细胞余额不足,不能源源不断地奔赴癌组织,但癌细胞又在不停地增殖,此消彼长,那抗癌的效果也还是不行。

好在坚持注射贝林妥欧之后,T细胞的数量会逐渐增长,在18天左右达到峰值。所以,目前贝林妥欧的一个治疗周期是28天,需要连续输液给药。

在欧美,药价与住院的费用是非常昂贵的,如果患者需要住院28天,治疗成本就会太高。而目前贝林妥欧单抗可以使用非常简易的输液泵,在第一个周期的治疗中,患者只需要在头9天住院,确认没有安全性问题,此后便可自行在家治疗;在第二个周期的治疗中,患者也只需要在头2天住院。

如今贝林妥欧在中国正式上市了,相比早前曾公布的挂网价格,最新调整后的价格大幅降低为12900元/剂,对于一个体重45公斤以上的成人来说,一个疗程费用约为29万元,相比之下,其在美国每个疗程需要高达8.9万美金(折合57.5万人民币)。也就是说,只需要半价,中国的患者就可以用上这款新药。

抗癌不容易,做抗癌新药也不容易。每一个光鲜靓丽的抗癌药物,都走过了曲折的道路。

“双面胶”也不例外。

参考文献:

[1] H. Kantarjian, et al. Blinatumomab versus Chemotherapy for Advanced Acute Lymphoblastic Leukemia, The New England journal of medicine 376(9) (2017) 836-847.

[2] N. Gökbuget, et al. Blinatumomab forminimal residual disease in adults with B-cell precursor acute lymphoblastic leukemia, Blood 131(14) (2018) 1522-1531.

[3] R. Foà, et al. Dasatinib–Blinatumomab for Ph-Positive Acute Lymphoblastic Leukemia in Adults, New England Journal of Medicine 383(17) (2020) 1613-1623.

[4] K. Dhingra, ‘Industry corner: perspectives and controversies’: a new series in Annals of Oncology, Annals of Oncology 26(7) (2015) 1279.

[5] T. Jain, M.R. Litzow, Management of toxicities associated with novel immunotherapy agents inacute lymphoblastic leukemia, Therapeutic Advances in Hematology 11 (2020)2040620719899897.

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