前言
表皮生长因子受体 (EGFR) 酪氨酸激酶抑制剂 (TKI)主要应用于携带EGFR敏感突变的非小细胞肺癌（NSCLC）的综合治疗，目前已有一代、二代、三代EGFR-TKI，针对耐药突变、罕见突变的其他EGFR-TKI的相关研究也在如火如荼的进行。
继三代EGFR-TKI问世以来，众多研发机构紧随其后，多个三代EGFR-TKI进入临床研究阶段或已达到阶段性研究成果[1]，亦有多个三代EGFR-TKI即将完成临床前研究。
越来越多的获批/在研新药为相应适应证的肺癌患者提供了更多的选择机会。对患者群体而言，获批的同类药物越多，用药选择范围也就越广；不过对每一位患者来说，在同一治疗阶段只能应用一个治疗方案，所以患者、家属和临床医生也更难选择。
在这里我们针对临床可及的几个EGFR-TKI，通过综合考量临床研究进展、临床数据、毒副反应，对二线治疗转移性EGFR T790M阳性的NSCLC进行分析和讨论，以供有需求者参考。
1、临床成果多头并进，
奥希替尼先行完成III期研究
肿瘤新药的阶段性成果主要体现在II/III期临床试验取得疗效和安全性的证据。相比于确证性的III期临床试验，II期临床试验又称为探索性临床试验。
出于成本和风险控制的目的，单臂设计在II期临床试验中较为常见，指的是与既往公认的研究数据而非与标准治疗进行对照，仅设置了目标药物一个实验组。
一方面，II期试验可以初步研究新药对于目标适应证的作用，并为III期临床研究设计提供参考依据，促进了药物的突破性治疗资质申请、附条件批准、优先审评审批及特别审批，使新药更快进入临床应用[2,3]。
另一方面，II期试验单臂设计采用历史数据对照，统计学效能有限，取得的数据可能难以在III期研究中重现，且大部分II期研究的受试者数量有限，对于可能发生的不良事件（AE）认识不足，从而增加了判断新药有效性和安全性的不确定性。
最早进入临床应用的三代EGFR-TKI是奥希替尼（osimertinib），目前已在国内获批用于携带EGFR 19 del或21 L858R突变的转移性NSCLC患者的一线治疗（2018年4月）、携带EGFR T790M突变的转移性NSCLC患者的二线治疗（2017年3月）以及早中期可手术 EGFR 突变阳性 NSCLC 患者的辅助治疗（2021年4月）。
近两年来，也有国产三代EGFR-TKI陆续通过优先审评审批程序附条件批准用于携带EGFR T790M突变的转移性NSCLC患者的二线治疗（后简称二线治疗）[4,5]。
根据药物审评审批的相关法规，国家药监局要求附条件批准上市许可持有人上市后继续完成临床研究，并以补充申请的方式申报。这一举措一方面满足了患者对更多EGFR-TKI的迫切需求，另一方面也增加了监管机构的工作量和风险，这对新药研发机构提供的临床数据的完整性、可靠性和科学性提出了更高的要求[3,4]。
在目前获批二线治疗的TKI中，只有奥希替尼具有随机对照的、国际多中心的III期临床试验的数据支持[6]，获得了CSCO指南[7]和NCCN指南[8]用于二线治疗的1A/1类证据推荐。它是唯一同时获得中国国家药品监督管理局（NMPA）、美国食品药品管理局（FDA）、欧洲药品管理局（EMA）三大药物监管机构批准上市的三代EGFR-TKI，也是国内首个获批肺癌辅助治疗适应证的 EGFR-TKI。
基于一项随机对照的III期临床试验NCT02151981（AURA3），奥希替尼在2015年11月已被FDA获批二线治疗。尽管在研究开展早期，患者的入组、管理和治疗环境较现在更为不易，AURA3仍然是二线治疗方面证据力度最强的临床试验，目前已完成生存期分析和亚组分析。
而现有的国产三代EGFR-TKI尽管也获批二线治疗，但获批依据均为单臂、II期临床试验，II期临床研究与既往研究数据而非标准二线化疗或奥希替尼设置对照，并且由于这几年基因检测精确度、患者筛选的差异化等因素，II期试验给出的疗效数据更加有待随机对照的III期临床试验的检验。
2、临床生存均有获益，
脑转移控制最受瞩目
相比于一代/二代EGFR-TKI，三代EGFR-TKI可选择性、不可逆地结合EGFR 敏感突变和 T790M 获得性突变，在临床疗效方面具有响应率高、脑转移控制率高的优势。
作为目前二线治疗中唯一的III期临床研究，AURA3比较了奥希替尼与含铂双药化疗在一线 EGFR-TKI 治疗中疾病进展的、T790M 阳性的NSCLC 患者中的疗效和安全性。截止2019年3月15日，奥希替尼组中位总生存期（OS）为 26.8（95% CI 23.5-31.5）个月，预计2年和3年OS率分别为55%和37%。
值得注意的是，随机至标准对照组接受培美曲塞+铂类化疗的患者，耐药后可交叉接受奥希替尼治疗，且取得了长达 22.2（95% CI 20.2-28.8）个月的中位OS[6]，这一数据为二线标准化疗失败的患者提供了继续使用奥希替尼的证据。
AURA3的脑转移亚组分析显示，对于具有一个或多个可测量中枢神经系统（CNS）病灶的患者，奥希替尼组客观缓解率（ORR）为70%（21/30；95% CI，51%-85%），是目前三代EGFR-TKI中治疗脑转移的最佳数据；中位 CNS 反应持续时间为 8.9 个月（95% CI，4.3 个月至无法计算），中位 CNS 无进展生存期为 11.7 个月（HR，0.32；95% CI，0.15 至 0.69；p = .004）[11]。
目前已有的II期和III期试验数据提示对于存在脑转移的一线耐药后EGFR T790突变NSCLC患者，可优先选择奥希替尼；对于非脑转移患者，则需要更多新药完成随机对照的III期临床研究后才可进行确证性评估。
3、三代TKI毒性可控，
少见AE需及时甄别
在安全性方面，总体而言，三代EGFR-TKI的毒副反应较一代和二代TKI更轻，常见的AE类型为腹泻、皮疹、肝功能损害等，症状可控，不影响治疗，及时救治也不会威胁患者生命。
因此临床医生和患者都更为关心的是3级及以上AE，因为这决定着是否需要减量、暂时停药甚至永久停药，从而直接影响到治疗响应率和患者预后。就≥3级治疗相关AE发生率而言，奥希替尼为9%[6]，低于其他三代TKI[10, 12]。
总结
随着研究的陆续开展，未来还会有越来越多的三代EGFR-TKI获批进入临床应用。但是肿瘤新药并非越新越有优势，而应该综合疗效、临床数据成熟度、药物毒性、经济因素等各方面来选择用药方案。
我们也期待三代EGFR-TKI有更多类型的临床试验、更为扎实的临床数据，来为临床医师的诊疗提供坚实的证据，惠及更多肺癌患者。
参考文献：
[1] NAGASAKA M, ZHU V W, LIM S M, et al. Beyond Osimertinib: The Development of Third-Generation EGFR Tyrosine Kinase Inhibitors For Advanced EGFR+ NSCLC[J]. Journal of Thoracic Oncology, 2021, 16(5): 740–763.
[2] 中华人民共和国药品管理法_中国人大网[EB/OL]. [2021-09-15]. http://www.npc.gov.cn/npc/c30834/201908/26a6b28dd83546d79d17f90c62e59461.shtml.
[3] 药品注册管理办法[EB/OL]. [2021-09-15]. http://gkml.samr.gov.cn/nsjg/fgs/202003/t20200330_313670.html.
[4] 国家药监局附条件批准甲磺酸阿美替尼片上市[EB/OL]. [2021-09-15]. https://www.nmpa.gov.cn/yaopin/ypjgdt/20200331172101492.html.
[5] 国家药监局附条件批准甲磺酸伏美替尼片上市[EB/OL]. [2021-09-15]. https://www.nmpa.gov.cn/yaowen/ypjgyw/20210303144734196.html.
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[8] NCCN Guidelines Version 5.2021 Non-Small Cell Lung Cancer.
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