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辉瑞公司最新论文:小分子抑制CDK2/4/6,克服癌症治疗耐药性

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生物世界 2021-09-17 13:52
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撰文|xiao xia

Palbociclib(PAL)是一种细胞周期蛋白依赖性激酶 CDK4/6 的抑制剂,而 CDK4/6 可以促进癌细胞生长。PAL在乳腺癌治疗中具有较新颖的分子机制,与抗激素药物来曲唑联合被用于ER+/HER2-绝经后转移性乳腺癌的一线治疗。

但在这些患者中大部分患者对PAL耐药。一项针对ER+/HER2-初治晚期乳腺癌女性的开放临床试验(PALOMA3)在患者样本转录谱中报告了PAL耐药(PALR),这可能与RB1、ESR1或PTEN的体细胞突变有关。然而,PAL耐药的分子机制仍未阐明。

近日,辉瑞公司研究团队在Cell子刊Cancer Cell上发表了题为:Expanding control of the tumor cell cycle with a CDK2/4/6 inhibitor 的研究论文。

该研究通过临床前模型和临床标本的转录组分析发现了PAL耐药的机制使用合成的小分子药物PF3600靶向细胞周期蛋白依赖性激酶CDK2、CDK4和CDK6可以克服对CDK4/6抑制的抵抗,CDK2/4/6抑制并不影响同基因模型中的肿瘤特异性免疫检查点抑制反应。目前处于1期临床试验阶段的PF3600为CDK4/6抑制耐药的癌症患者提供了一种新的治疗选择。

高表达G1/S特异性周期蛋白-E(CCNE1)的患者对PAL/fulvestrant(一种抗激素药物)(FULV)组合治疗耐药,由于CCNE1主要与CDK2协同促进细胞周期的G1/S进程,表明CDK2激活与PAL耐药有关。CDK2的激活和对CDK4/6抑制的抵抗通过多种机制发生,包括CCNE1、MYC和CDKN1A活性的修饰。研究团队通过平行评估临床前模型、肿瘤活检和匹配的患者反应曲线来探讨PALR的机制。

在有和没有PAL暴露的两种不同的激素受体阳性乳腺癌细胞系(HR +BC)中,总共有168个与细胞周期相关的基因启动子被靶向CRISPR激活。MYC或CyclinD能够在CDK4/6抑制期间维持从头DNA合成。CDK2的激活在PAL暴露时挽救了DNA合成。进一步的研究证明,MYC上调激活CDK2,驱动转录反应,使其逃避PAL诱导的生长停滞,并需要CCNE1的参与。

在PALOMA3队列中,CCNE1的高表达与PAL耐药性相关。然而,CCNE1的表达高低不能对对患者反应分层。HR+BC患者接受PAL联合抗激素药物(ER抑制剂)治疗,研究团队利用患者队列和分子图谱,通过两种不同的技术:基于机器学习的EN正则化算法和非负矩阵分解(NMF),来揭示患者对PAL/ER拮抗剂组合反应的多变量基因表达特征。EN算法确定了组合药物的预测作用,PAL组合使得患者的无症状生存期(PFS)显著提高。NMF确定了2个因子,其中雌激素反应因子的高表达与PFS改善相关,MYC/E2F因子的高表达与PAL益出的降低相关。

对来自经PF3600处理的HR+BC细胞系的RNA测序(RNA-seq)数据的通路分析表明,干扰素-α和-γ通路显著上调,表明在受试剂量下,CDK4/6和CDK2/4/6抑制都参与了类似的机制。值得注意的是,PF3600显著抑制免疫活性小鼠中同源CT26小鼠肿瘤模型的生长,在用中和抗体耗尽CD8+T细胞后,该抑制作用减轻。

此外,在免疫治疗耐药的同基因MC38小鼠结肠肿瘤模型中,PF3600没有单药活性,抗PD-L1和抗OX40的双重治疗导致肿瘤进展。与PF3600相结合,该双联疗法可显著抑制肿瘤生长。这些数据表明,G1-CDKs联合阻断与“热”和“冷”肿瘤的免疫治疗方案是兼容的,表明PF3600作为免疫检查点抑制的组合制剂具有临床应用价值

总的来说,这项工作证实了临床上CDK4/6抑制剂的耐药机制在于MYC和CDK2激活,CDK2/4/6抑制剂PF3600具有强大的临床前抗肿瘤活性,并可增强抗肿瘤免疫。因此,目前处于1期临床试验阶段的PF3600为CDK4/6抑制不足以改变癌症进展的患者提供了一种新的治疗选择。

原文链接:

https://www.cell.com/cancer-cell/fulltext/S1535-6108(21)00449-9#%20

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