撰文｜nagashi
新冠疫情从暴发至今，不断刷新了人类对病毒的认知，作为整个人类的“飞来横祸”，其影响的领域和范围也越来越大，并深刻影响着人类的社会秩序。
不仅如此，新冠病毒（SARS-CoV-2）作为一种致命性病毒，对感染患者的伤害也极大。2021年6月23日，国际顶尖医学期刊Nature Medicine上的一项研究显示，超半数新冠轻症患者康复半年后陆续出现各种症状，呼吸困难、味嗅觉丧失、疲劳、记忆力下降【1】。
值得注意的是，细胞被病毒感染后通常会激活自身的衰老机制并迅速走向衰亡，这被认为是机体抵抗病毒感染的一种方式。那么，SARS-CoV-2感染是否也会引起细胞衰老呢？如果可以，我们又该如何利用这一机制去对抗COVID-19大流行呢？
2021年9月13日，德国柏林夏里特医学院的研究人员在Nature上发表了题为：Virus-induced senescence is driver and therapeutic target in COVID-19 的研究论文【2】。
这项研究表明，宿主细胞在感染了新冠病毒（SARS-CoV-2）之后，会唤醒自身的细胞衰老机制作为主要应激反应。基于这一点，研究人员利用针对衰老细胞的Senolytics疗法选择性清除感染了新冠病毒的细胞，从而揭示了一种新的病毒治疗方案。
病毒感染会显著引起细胞损伤，并在被感染的宿主细胞中引发深刻的生物学变化，例如打开病毒触发的细胞衰老开关。病毒诱导的衰老（VIS）与其他形式的细胞衰老没有区别，并伴有衰老相关的分泌表型（SASP）。
衰老相关的分泌物主要由促炎细胞因子、细胞外基质活性因子和促凝因子组成，同时也是细胞因子风暴、巨噬细胞激活、NET形成、内皮炎和广泛的肺血栓形成的基础。而细胞因子和免疫细胞网络脱轨是COVID-19的器官损害和临床严重程度的原因。
由此看来，病毒诱导的衰老（VIS）在COVID-19病症发展中发挥重要作用，研究两者的关系或将成为治疗新冠感染患者的关键。
在这项研究中，研究人员发现，COVID-19患者的气道粘膜原位衰老标志物和血清SASP因子水平均升高。与此同时，体外检测显示，COVID-19患者表现出巨噬细胞活化、SASP相关的分泌、补体溶解和SASP放大内皮细胞的继发性衰老。
这证实了SARS-CoV-2像其他病毒一样，也会唤醒细胞衰老作为受感染细胞的主要应激反应。
COVID-19患者表现出病毒诱导的衰老（VIS）特征
那么，病毒诱导的衰老（VIS）又如何应用于COVID-19患者的治疗呢？
2015年，美国梅奥诊所的James Kirkland博士领导的研究团队在Aging Cell上发表题为：The Achilles' heel of senescent cells: from transcriptome to senolytic drugs 的研究论文【3】，报道了一类选择性杀伤衰老细胞的药物组合——Senolytics。
Senolytics由达沙替尼和槲皮素组成，能够选择性地诱导衰老细胞死亡。其中，达沙替尼可清除衰老的人脂肪细胞祖细胞，而槲皮素可以杀伤衰老的人内皮细胞和小鼠骨髓干细胞，两者联合使用效果更强。
基于此，研究团队尝试将SARS-CoV-2引起的宿主细胞衰老和Senolytics关联起来，以此开发一种新的COVID-19靶向性治疗策略。
研究人员构建了SARS-CoV-2感染的仓鼠和小鼠模型，并通过注射Navitoclax和达沙替尼/槲皮素等Senolytics治疗组合来验证他们的猜想。他们发现，Senolytics可选择性清除病毒诱导的衰老细胞，减轻与COVID-19相关的肺部疾病，并减少炎症的发生。
Senolytics疗法可减轻动物模型和患者中COVID-19的疾病特征
作者表示：“这项研究结果表明，病毒诱导的衰老（VIS）是COVID-19相关细胞因子升级和器官损伤的关键触发因素。因此，我们建议将病毒感染细胞的溶血性靶向作为一种新的治疗方案，以对抗SARS-CoV-2或其他病毒感染。”
VIS细胞对Senolytics的靶向作用很敏感
总而言之，这项研究揭示了SARS-CoV-2感染也会引起宿主细胞的应激性衰老，因此可以通过靶向衰老细胞的Senolytics疗法来清除被SARS-CoV-2感染的细胞，以此开发一种全新的COVID-19靶向性治疗方法。
实际上，这也并非第一个将Senolytics与新冠联系起来的研究，2021年7月16日，美国明尼苏达大学和梅奥医学中心的研究团队在Science期刊发表了题为：Senolytics reduce coronavirus-related mortality in old mice 的研究论文【4】。
这项研究表明，抗衰老药物Senolytics能够降低老年小鼠与冠状病毒相关的死亡率。
参考文献：
1. https://www.nature.com/articles/s41591-021-01433-3
2. https://www.nature.com/articles/s41586-021-03995-1
3. https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1111/acel.12344
4. https://science.sciencemag.org//373/6552/eabe4832