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痒,挠,痒。。。要想搞定折磨全球数亿人的特应性皮炎,需要从单点突破到直指核心丨奇点深度

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奇点网 2021-09-16 20:18

身上痒,挠一挠就好了,恐怕没有多少人会把“痒”当作顶天大事。但对一部分特殊疾病的患者来说,痒可谓是一生的痛。

这就是特应性皮炎(AD)

瘙痒不止到夜不能寐,忍不住抓挠又会造成严重皮损,实实在在的切肤之痛+不理解者的异样眼光,这恐怕已经足够令人生畏了……更可怕的是,特应性皮炎距离我们并不遥远,实际上它在全球范围内影响着数以亿计的患者

而且,从流行病学角度,包括特应性皮炎在内,食物过敏、过敏性鼻炎、哮喘等过敏性疾病的发病率正在上升[1-3],其中病情严重的患者有可能危及生命。

虽然在临床上,这些过敏性疾病涉及不同的组织器官,通常由不同专科的医生诊治,但从机制上,我们可以给它们一个共同的名字——2型炎症性疾病。

保卫人体的免疫,为何成为疾病?

我们知道,免疫是一整套精巧而复杂的系统,能针对不同的病原体生成不同的响应方案。根据其中发挥主要作用的免疫细胞和细胞因子进行分类,我们可以将免疫反应分为1型免疫反应、2型免疫反应、3型免疫反应三个大类

1型免疫反应通过诱导单核细胞吞噬侵入细胞内的细菌;2型免疫反应诱导肥大细胞、嗜酸/碱性粒细胞和IgE生成,以抵御寄生虫、参与过敏反应;3型免疫反应则是诱导上皮细胞反应,追杀细胞外细菌和真菌的专家[4]。

2型炎症性疾病,是指一系列,包括与过敏相关的疾病。2型免疫应答处于失衡状态时导致2型炎症。而2型炎症性疾病就是以2型炎症作为核心机制,与遗传因素、环境因素,以及一些其他的生理因子相关。

当机体免疫反应由于这些因素失衡,则发展为过度炎症,疾病也就随之而来了。1/3型炎症是自身免疫性疾病的罪魁祸首,2型炎症则是过敏性疾病的核心。

2型炎症是由抗原刺激激发的。一方面刺激激活了2型先天淋巴细胞(ILC2),另一方面树突状细胞(DC)将抗原递呈给初始免疫细胞,促使初始的CD4+T细胞分化为经典辅助T细胞2(Th2)。

接下来,免疫细胞分泌了多种细胞因子,包括白介素-4(IL-4)、IL-5、IL13和IL-31,它们的各种作用带来了2型炎症的典型表现。比如说,细胞因子会促进B细胞应答并产生免疫球蛋白E(IgE),IgE进一步与黏膜嗜碱性粒细胞、肥大细胞表面的受体结合激活相应免疫功能;IL4和IL13则会刺激嗜酸性粒细胞运输至炎症部位。[5]

正是这些作用共同介导了在组织中观察到的典型2型炎症表现。例如表皮损伤、组织重构、粘液分泌、瘙痒等。

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2型炎症引起的组织学变化和疾病表现[6]

需要重视的是,2型炎症可以发生于多个系统,2型炎症的免疫机制决定了过敏炎症性相关疾病是一种系统性疾病,症状长期持续且可能反复发作,且疾病表现多种多样。像是痒得抓心挠肝的特应性皮炎等皮肤病、发作起来可以危及生命的哮喘、可能导致嗅觉/味觉丧失的伴鼻息肉慢性鼻窦炎等等。

可想而知,在实际临床诊疗中,2型炎症性疾病的患者们会分散在各个不同的专科,针对疾病的表型采用不同的方法进行治疗。但共同的疾病基础给我们提供了一种新的治疗思路——以核心机制为靶点,将2型炎症性疾病作为一个系统来寻找新的解决方案[7]。

患者多、负担重、治疗难

如果你以为2型炎症性疾病没什么大不了的,那可就大错特错了。

首先,2型炎症性疾病的患者人群真的大得难以想象。中国有4570万哮喘患者[8],过敏性鼻炎患病率高达17.6%[9],嗜酸性食管炎患病率400/10万[10],全球范围内食物过敏积累患病率3%-6%[11],成人特应性皮炎5%-10%、儿童更是达到10%-15%[12]。

这些患者要面临的可不仅仅是一种疾病。2型炎症性疾病具有共同的致病机制,那么从原理上来说,这些患者同时受多种2型炎症性疾病的侵扰也就不足为奇了

研究数据显示,超过35%的哮喘患者同时患有特应性皮炎[13],而过半的特应性皮炎患者同时患有哮喘[14]。

特应性皮炎与其他2型炎症性疾病风险升高有关[15]

就算没有共病,患上2型炎症性疾病的体验也足够不美好了。

2型炎症性疾病对患者的生活质量影响极大,在长期持续的疾病症状和反复发作下,患者普遍遭受着身体和心理的双重折磨。而疾病对外表的影响也加重了来自外界的歧视与误解。

71.2%的特应性皮炎患者遭受过歧视,他们还不同程度地有着心理健康问题,病情严重者考虑或实施过自杀行为[18],超9成慢性鼻窦炎患者报告睡眠质量较差[16],过半严重哮喘患者报告过抑郁症状[17]。

从临床诊疗的实际情况来看,在新冠疫情最严重的时候,顶着严格防疫要求和感染风险去皮肤病门诊就诊的患者,80%是诊断皮炎湿疹、特应性皮炎的患者,可以看出这类疾病对患者的生活质量、健康影响是非常大的。

相对的,2型炎症性疾病的治疗还没有完全走上正轨。一方面,临床医生主要依赖于疾病的外在表现和经验去进行诊断和治疗,并没有对病因进行深入的探究;另一方面,相应的治疗手段也不足以满足临床的需求,例如《中国特应性皮炎患者生存状况调研报告》显示,75.7%的医生对现有治疗方案不满意,主要体现在现有方案治疗效果差、不良反应多[18]。

从单点突破到直指核心的未来

既往对2型炎症性疾病的治疗往往使用作用广泛的非特异性免疫抑制剂,例如糖皮质激素和环孢素A,它们通过靶向下游介质抑制炎症,但广泛的作用机制也意味着多种不良反应,这提示新的治疗方法应当针对驱动疾病的核心机制,而非仅仅针对疾病表现。

2型炎症在不同疾病中的表现略有差异,但它的关键和核心驱动因子是一致的,即IL-4、IL-5、IL-13三种细胞因子,尤其以IL-4和IL-13为2型炎症的关键和核心。

IL-4能够启动Th0细胞向Th2细胞分化、诱导2型炎症相关细胞因子和趋化因子的产生,例如IL-5、IL-13;IL-4也是诱导B细胞产生IgE的关键;IL-13同样有促进炎症和IgE产生的作用,而且在介导杯状细胞增生、平滑肌收缩和粘液产生方面也有参与;IL-5在嗜酸性粒细胞的分化和在外周系统的存活起到关键作用。

考虑到这三种细胞因子的多重关键作用,它们也成为目前2型炎症性疾病治疗新药开发的重要靶点,尤其IL-4与IL-13存在共同的受体,相应的双通路抑制剂已经在临床中表现出了良好的治疗效果

除此之外,IL-31、胸腺基质淋巴细胞生成素(TSLP)、IL-22靶点等都是正在探索的方向。

部分进入临床研究的新药[19]

目前以2型炎症作为靶点的治疗方法已经在特应性皮炎、哮喘和慢性鼻窦炎伴鼻息肉中取得了一定的临床进展,其中治疗特应性皮炎的靶向生物制剂—度普利尤单抗(dupilumab)已经在国内上市,并被纳入新版医保目录

度普利尤单抗作用于IL-4和IL13的共同受体亚基IL-4Rα,也就是说可以同时抑制IL-4和IL-13两条信号通路。相对传统的免疫抑制剂或激素,度普利尤单抗能够更精准地靶向作用于2型炎症核心机制,无需担心这些传统治疗会带来的器官毒性。

特应性皮炎长期控制很难,约有6成中重度特应性皮炎成人患者,即使已经接受治疗,病情依旧得不到满意的缓解[20]。毫无疑问,度普利尤单抗的出现带来了新的希望。

从临床试验结果看,度普利尤单抗能够快速、强效、持续改善特应性皮炎患者的瘙痒、消除皮损等症状。治疗开始2天后,即可观察到瘙痒的显著改善;治疗开始第52周,8成患者EASI评分较基线显著改善,且生活质量实现有临床意义的改善[21]。度普利尤单抗进入医保后,有更多患者使用到了创新的生物制剂,也给出了很好的临床反馈。

未来,以2型炎症为靶向的治疗方法会进一步拓展到其他2型炎症性疾病,想必一定能够为久受疾病之苦的患者带来新生。

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参考资料:

[1] Asher, M. I. et al. Worldwide time trends in the prevalence of symptoms of asthma, allergic

rhinoconjunctivitis, and eczema in childhood: ISAAC Phases One and Three repeat multicountry crosssectional surveys. Lancet 368, 733–743 (2006).

[2] Pawankar, R., Canonica, G., Holgate, S. & Lockey, R. WAO White Book on Allergy 2011–2012: Executive Summary (World Allergy Organization, 2011).

[3] Prescott, S. L. et al. A global survey of changing patterns of food allergy burden in children.

World Allergy Organ. J. 6, 21 (2013).

[4] Annunziato F, Romagnani C, Romagnani S. The 3 major types of innate and adaptive cell-mediated effector immunity[J]. Journal of Allergy and Clinical Immunology, 2015, 135(3): 626-635.

[5] Lloyd C M, Snelgrove R J. Type 2 immunity: Expanding our view[J]. Science immunology, 2018, 3(25).

[6]https://www.sanofi.com/en/science-and-innovation/stories/taking-down-type-2-inflammatory-disease

[7] Gandhi N A, Bennett B L, Graham N M H, et al. Targeting key proximal drivers of type 2 inflammation in disease[J]. Nature reviews Drug discovery, 2016, 15(1): 35-50.

[8] Huang K, Yang T, Xu J, et al. Prevalence, risk factors, and management of asthma in China: a national cross-sectional study[J]. The Lancet, 2019, 394(10196): 407-418.

[9] Cheng L, Chen J, Fu Q, et al. Chinese society of allergy guidelines for diagnosis and treatment of allergic rhinitis[J]. Allergy, asthma & immunology research, 2018, 10(4): 300.

[10] Dellon E S, Hirano I. Epidemiology and natural history of eosinophilic esophagitis[J]. Gastroenterology, 2018, 154(2): 319-332. e3.

[11] Ravid N L, Annunziato R A, Ambrose M A, et al. Mental health and quality-of-life concerns related to the burden of food allergy[J]. Immunology and Allergy Clinics, 2012, 32(1): 83-95.

[12] Weidinger S, Beck L A, Bieber T, et al. Atopic dermatitis[J]. Nature Reviews Disease Primers, 2018, 4(1): 1.

[13] C. Philpott, S. Erskine and C. Hopkins, “Prevalence of asthma, aspirin sensitivity and allergy in chronic rhinosinusitis: data from the UK National Chronic Rhinosinusitis Epidemiology Study,” Respiratory Research, vol. 19, p. 129, 2018.

[14] H. Won, Y. Kim and M. Kang, “Age-related prevalence of chronic rhinosinusitis and nasal polyps and their relationships with asthma onset,” Ann Allergy Asthma Immunol, vol. 120, no. 4, pp. 389-394, 2018.

[15] EMJ Allergy Immunol. 2020;5[Suppl 1]:2-11.

[16] L. Rudmik and Z. Soler, “Medical Therapies for Adult Chronic Sinusitis: A Systematic Review,” JAMA Dermatology, vol. 314, no. 9, pp. 926-939, 2015.

[17] C. Rand, R. Wright and M. Cabana, “Mediators of asthma outcomes,” J Allergy Clin Immunol, vol. 129, no. 301, pp. 136-141, 2012.

[18] 《中国特应性皮炎患者生存状况调研报告》

[19] Gandhi N A, Bennett B L, Graham N M H, et al. Targeting key proximal drivers of type 2 inflammation in disease[J]. Nature reviews Drug discovery, 2016, 15(1): 35-50.

[20] Wei W, Anderson P, Gadkari A, Blackburn S, Moon R, Piercy J, Shinde S, Gomez J, Ghorayeb E. Extent and consequences of inadequate disease control among adults with a history of moderate to severe atopic dermatitis. J Dermatol. 2018 Feb;45(2):150-157. doi: 10.1111/1346-8138.14116. Epub 2017 Nov 13. PMID: 29131384; PMCID: PMC5813133.

[21] Blauvelt A, de Bruin-Weller M, Gooderham M, et al. Long-term management of moderate-to-severe atopic dermatitis with dupilumab and concomitant topical corticosteroids (LIBERTY AD CHRONOS): a 1-year, randomised, double-blinded, placebo-controlled, phase 3 trial[J]. The Lancet, 2017, 389(10086): 2287-2303.

本文作者 | 代丝雨

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