▎药明康德内容团队报道
今日，一年一度的欧洲肿瘤内科学会（ESMO）正式开幕。2021年ESMO年会将于9月16日至21日举行。作为欧洲最具影响力的肿瘤学会议之一，每年的ESMO大会都会精选来自全球范围的重要研究成果，其中包括抗体偶联药物（ADC）、双特异性抗体、单抗、CAR-T产品、小分子抑制剂等许多创新疗法。
本届大会上，有许多中国公司的 研究入选，来自康方生物、康宁杰瑞、科济药业、和铂医药、来凯医药、基石药业、信达生物、恒瑞医药、诺诚健华、乐普生物、友芝友生物、君实生物等许多公司。本文将结合近期各公司发布的新闻稿，分享其中部分抗癌药最新研究成果，仅供读者参阅（排名不分先后）。
1、乐普生物：MRG003、MRG002
作用机制：靶向EGFR的ADC、靶向HER2的ADC
MRG003是一款创新性靶向EGFR的ADC类药物，它由EGFR靶向单抗与强效的微管抑制剂MMAE分子通过vc链接体偶联而成。该药本次入选的是一项多中心、开放标签、剂量递增和扩展的1期临床试验，研究旨在探索MRG003治疗晚期实体瘤患者的安全性和初步有效性。1a期剂量爬坡试验纳入了22例未知EGFR状态的实体瘤患者，1b期扩展试验纳入了39例经免疫组化确认为EGFR阳性实体瘤患者，包括13例晚期/转移性头颈部鳞状细胞癌（SCCHN）、14例鼻咽癌（NPC）和12例结直肠癌（CRC）。
研究显示，MRG003在多线治疗后晚期实体瘤（包括NPC和SCCHN）患者中表现出了可控的安全性和令人鼓舞的抗肿瘤活性。在18例进行了疗效评估的1a患者中，客观缓解率（ORR）为6%，疾病控制率（DCR）为33%。在27例进行疗效评估的1b患者中，最佳客观反应（BOR）包括11例部分缓解（PR，8例确认）和9例疾病稳定（SD），ORR为30%，DCR为63%。其中SCCHN患者的ORR为40%，DCR为80%，NPC患者的ORR为44%，DCR为78%。目前，1b扩展试验已完成患者的纳入工作，正在进行患者随访。
MRG002是一款由糖型优化的曲妥珠单抗通过可酶切vc连接子与MMAE偶联而成的ADC。该药本次入选的是一项多中心、开放标签、剂量递增和扩展的1期临床，研究旨在评估MRG002治疗HER2阳性晚期/转移性实体瘤患者的安全性、耐受性、药代动力学特征和初步抗肿瘤活性。1a阶段共纳入25例HER2阳性晚期/转移性实体瘤患者，确定了MRG002治疗的最大耐受剂量（MTD）和2期试验推荐剂量（RP2D）。
研究显示，RG002的剂量递增试验显示了其在HER2阳性实体瘤（乳腺癌、胃癌等）患者中可控的安全性和令人鼓舞的抗肿瘤活性。在至少进行过一次肿瘤评估的21例患者中，9例评估为PR（43%），8例为SD（38%），4例为疾病进展（PD，19%）。其中，16例HER2阳性乳腺癌患者的疗效评估为8例PR，5例SD，ORR为50%（8/16），DCR为81%（13/16）。3.0 mg/kg治疗剂量下发生了2例DLT。因此，最终确认的RP2D为2.6 mg/kg，目前评估该剂量下MRG002疗效和安全性的1b扩展试验正在积极开展中。
2、康宁杰瑞：KN046、KN026
作用机制：PD-L1/CTLA-4双特异性抗体、HER2双特异性抗体
康宁杰瑞本次公布了PD-L1/CTLA-4双特异性抗体KN046和HER2双特异性抗体KN026的三项临床研究数据。
研究一：KN046联合仑伐替尼用于一线治疗晚期不可切除或转移性肝细胞癌
这是一项在中国进行的2期临床试验，旨在评估KN046联合仑伐替尼用于治疗晚期不可切除或转移性肝细胞癌的疗效和安全性。截至2021年4月8日，共入组25例患者，中位治疗时长为10周。研究数据显示：在21名可评估患者中，ORR为57%，DCR为95%。根据mRECIST，ORR增加至76.2%，而DCR仍为95%。安全性方面，64%的患者经历过TEAE，其中20%为3级或以上级别。研究认为：KN046联合仑伐替尼体现出良好的安全性及初步疗效，包括良好的抗肿瘤活性、更高的ORR，及有可能进一步延长晚期肝细胞癌患者的生存期。
研究二：KN026联合KN046用于治疗HER2阳性胃肠肿瘤患者的初步疗效及安全性结果
这是一项在中国进行的临床研究，旨在评估KN026联合KN046用于治疗HER2异常实体瘤患者的安全性、耐受性和初步疗效。截至2021年1月12日，共入组32例患者。KN026和KN046接触的中位治疗持续时间分别为17周和15周。
研究数据显示：在25名可疗效评估患者中，一线转移胃癌及胃食管连接部癌（GC/GEJ）队列的ORR为86%，而晚期胃肠癌症队列的ORR为44%；中位PFS为5.8个月；6个月和12个月的OS率分别为89.1%和71.3%；在晚期GC/GEJ队列中，中位PFS为8.4个月，12个月OS率为91.7%。研究认为：KN026联合KN046作为免化疗方法，在未接受过治疗和经过大量先前治疗的HER2阳性胃肠肿瘤患者中，显示了良好的安全性，并显示了潜在的优于现有标准疗法的临床获益。该公司计划开展HER2阳性GC/GEJ的关键试验。
研究三：KN046联合含铂双药化疗作为治疗伴有耐药性致癌驱动基因突变的晚期NSCLC患者的一线疗法
这是一项2期、开放、多中心临床研究，旨在评估KN046联合含铂双药化疗治疗晚期NSCLC患者的疗效、安全性和耐受性。截至2021年1月19日，共入组12例NSCLC患者，分别为8例EGFR 20外显子插入突变，1例HER2 20外显子插入突变，2例EGFR扩增，1例RET融合。中位治疗时间21周。
研究数据显示：患者ORR为50%，DCR达91.7%；中位PFS为8.7个月，中位OS尚未达到；6个月OS率为100%。安全性方面，3级或以上级别TEAEs主要包括中性粒细胞计数下降、谷丙转氨酶增加、贫血、白血球计数减少和谷草转氨酶增加。研究认为：作为伴有耐药性致癌驱动改变的IV期非小细胞肺癌患者的一线疗法，KN046联合铂类化疗具有良好的耐受性，并已显示出令人鼓舞的初步抗肿瘤活性。
3、君实生物：特瑞普利单抗
作用机制：抗PD-1单抗
本届ESMO大会，特瑞普利单抗有多项临床研究数据入选。9月15日，君实生物公布了其中五项临床研究的数据，其中包括两项2期临床试验结果。
一项为特瑞普利单抗联合白蛋白结合型紫杉醇/多西他赛二线治疗晚期胃癌患者的研究。从2020年8月24日至2021年4月15日，试验招募了15例患者。研究显示：在最佳总体缓解评估中，在1/7例患者中观察到部分缓解，在4/7例患者中观察到疾病稳定；ORR为14.2%，DCR为71.4%；7例患者的中位PFS尚不可用。最常见的治疗相关不良事件为骨髓抑制、胃肠道反应、疲乏、便秘、皮疹和肝毒性。
另一项为特瑞普利单抗+化疗治疗潜在可切除的NSCLC患者新辅助治疗的2期临床试验。自2020年6月以来，共48名符合条件的患者入组。数据显示：在最后一个新辅助治疗周期接受放射学重新评估的40名患者中，2名患者病情进展，8名患者病情稳定，23 名患者部分缓解（57.5%），7名患者完全缓解（17.5%）。所有接受手术的22名患者（100%）均实现了R0切除，没有任何严重的手术并发症。其中，9位患者获得了主要病理学缓解（MPR），4例患者获得病理学完全缓解（pCR）。没有发生与治疗相关的死亡，但有42名患记录了与治疗相关的不良事件。
4、和铂医药：HBM4003
作用机制：抗CTLA-4抗体
HBM4003是和铂医药开发的一款抗CTLA-4全人源单克隆重链抗体（HCAb）。本届大会上，HBM4003入选的是一项在澳大利亚针对晚期实体瘤患者进行的1期剂量爬坡临床试验，该研究共入组20名晚期实体瘤受试者，其中有13名患者先前曾接受过两种及两种以上的治疗方案，8名患者接受过PD-1抑制剂治疗。
研究数据显示：共有15名患者进行了治疗后肿瘤评估，已确认一名肝细胞癌（HCC）患者发生部分缓解，另有一名前列腺癌患者获得前列腺表面抗原（PSA）反应且肿瘤在长达24周内保持病情稳定，9名患者病情稳定，3名患者肿瘤缩小；对于病情得到部分缓解的肝细胞癌患者，在停止治疗后观察到临床获益延长，目标病灶的肿瘤减少达64.4%，且于末次给药后16周不再检测到非目标病灶。此外，HBM4003疗法显示出良好的安全性，未发现与肺、肾、心脏或内分泌系统相关的毒性。研究推荐使用0.45mg/kg Q3W作为2期剂量进行剂量扩展。
研究认为：HBM4003表现出令人振奋的疗效，并具有良好的安全性。所有1期试验中治疗相关不良事件均可控、可逆。HBM4003单药治疗的初步抗肿瘤疗效显著，尤其有两名接受过多种疗法的受试者对HBM4003单药治疗产生了应答。
5、来凯医药：LAE001、afuresertib（LAE002）
作用机制：CYP17A/CYP11B2双靶点抑制剂、泛AKT激酶抑制剂
本届大会上，来凯医药发布了两项关于LAE001和afuresertib分别治疗前列腺癌的临床研究。LAE001是来凯医药从诺华（Novartis）公司引进的一款CYP17A和CYP11B2双靶点抑制剂，属于第二代雄激素合成抑制剂。Afuresertib是来凯医药从诺华公司获得一款新一代小分子泛AKT（一种丝氨酸/苏氨酸激酶）强效抑制剂。
LAE001本次公布的是一项1a/1b期两阶段研究，用于探索在不联用泼尼松的情况下，LAE001单药在转移性去势抵抗性前列腺癌患者中的安全性、药代学特点和初步疗效。初步研究结果显示：在接受50毫克治疗的15例患者中，11名患者（73%）的PSA比基线下降>50%，其中6名患者（40%）的PSA比基线下降>90%；2名患者（50毫克 BID组）的PSA反应持续 > 52周，81%的PSA分析患者仍在接受治疗。研究认为：在2期推荐剂量每天2次50mg给药情况下，LAE001单一疗法安全且耐受良好，初步抗肿瘤活性支持治疗转移性去势抵抗型前列腺癌（mCRPC）患者的潜在临床益处。目前2期推荐剂量的进一步1b期和2期临床研究正在进行中。
Afuresertib入选的是一项1/2期两阶段研究的1期部分，该研究适用于先前接受过至少一种二代抗雄激素和/或化疗这2种标准治疗后疾病进展或不耐受的mCRPC患者。 初步研究结果显示： 在接受治疗的14例患者中，2例有较基线降低超过50%的PSA缓解； 5例有基线可测量病灶的患者中观察到1例有缓解和2例疾病稳定； 10例可评估患者平均已经在3线既往治疗中失败。研究认为：2期推荐剂量为LAE001 75mg/泼尼松5mg和 afuresertib 125mg的联合治疗，初步抗肿瘤活性支持治疗dr-mCRPC的潜在临床益处，并推进到2期临床研究阶段。
6、友芝友生物：M701
作用机制：EpCAM和CD3双特异性抗体
M701是一款重组抗EpCAM和CD3双特异性抗体，它能特异性结合EpCAM阳性肿瘤细胞，同时结合T细胞表面抗原CD3，募集和激活T细胞杀伤肿瘤细胞。本次大会上，该药入选的是一项开放标签、剂量爬坡的、多中心的1期临床研究，旨在评估M701单药腹腔灌注对于恶性腹水患者的安全性、耐受性及初步观察有效性。截至2021年2月，已有23位受试者入组，其中16名受试者完成了核心期给药及安全性评价。
在完成核心期治疗的16位受试者中，M701药物单药展现出良好的腹水控制效果，其中10位受试者的腹水减少或消失（3例腹水CR，7例腹水PR），其余6位受试者的腹水也未明显增长（6例SD），总体上腹水病灶的ORR为62.5%，DCR为100%。在那些出现CR和PR的受试者腹水中，EpCAM阳性细胞持续减少和CD45阳性细胞的增加都提示药物在腹水中能够招募T细胞以及消除肿瘤细胞。
生存期方面，这16位完成治疗的患者目前的总生存时间中位数(mOS)为152天，在卵巢癌患者中的mOS为148天，胃癌患者中的mOS为209天。与已上市的药物相比，M701药物已经在卵巢癌和胃癌患者中初步展示出改善总生存期的趋势。此外，在所有接受药物治疗的23名受试者中，M701表现出良好的安全性和耐受性。
除了上述研究，还有其它来自中国公司的新药研究也将亮相本届ESMO大会，限于篇幅，本文不再一一介绍。我们将持续跟踪本届ESMO大会的信息，为大家分享更多癌症研究领域的前沿动态。
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参考资料：
[1]双星闪耀ESMO，乐普生物奏华章Retrieved Sep 14，2021, from https://mp.weixin.qq.com/s/CFd7lX1Soj1xpuG8E7yPlg
[2]康宁杰瑞於2021年ESMO大會上呈列的KN046及KN026 研究結果. Retrieved Sep 13，2021, from https://pdf.dfcfw.com/pdf/H2_AN202109131515920238_1.pdf?1631520209000.pdf
[3]和铂医药公布新一代抗CTLA-4抗体HBM4003 I期研究积极结果. Retrieved Sep 13，2021, from https://mp.weixin.qq.com/s/R9DVku8JpOHhosPU_LpiSw
[4]2021年ESMO年会EpCAM/CD3双抗治疗恶性腹水I期临床试验研究中期成果已上线. Retrieved Sep 13，2021, from https://mp.weixin.qq.com/s/uKRytToz1p-0n4EZbFi2jw
[5]2021 ESMO | “国货之光”又闪耀了！特瑞普利单抗的多癌种研究进展. Retrieved Sep 15，2021, from https://mp.weixin.qq.com/s/cPB3wxsNgG6xEfDVJwPm2A
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