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癌症治疗新思路!别再只盯着基因突变了

每个人体内都有原癌基因和抑癌基因,两者平衡则相安无事;任何一方突变导致平衡的丢失,细胞的正常生长和凋亡程序被破坏,癌症就发生了。

一直以来,这个理论被认为是癌症发生的机制。然而最近发表在顶级医学杂志《Science》上的一个研究提出了颠覆性的理论,势必会改进肿瘤治疗现状。

研究者从黑痣与黑色素瘤发现了其中的奥妙,跟随小编一起看看,相信定能解开你心中关于癌症的需要疑惑。

半分钟读全文

  • 黑色素细胞有三个发育期:发育早期的神经嵴期,发育中期的成黑色素细胞期,以及发育成熟的黑色素细胞。
  • BRAF基因突变会导致黑色素瘤的发生和进展,但是仅限于在发育早中期的神经嵴细胞和成黑色素细胞,而发育成熟的黑色素细胞不会癌变。
  • 基因突变不一定会导致癌症的发生,还与细胞对基因的转录反应有关。
  • 基因转录能力与几种染色质修饰酶有关系,尤其是ATAD2,在黑色素瘤患者中过表达,促进了肿瘤发生,删除后可抑制肿瘤。

黑痣与黑色素瘤

  • 黑痣,又称色素痣,几乎每个人都有,对健康没有影响。
  • 黑色素瘤,是一种恶性肿瘤,处理不当会威胁生命。

有些黑痣长着长着就变成了黑色素瘤,有些黑痣受到激光、紫外线或反复摩擦刺激变成了黑色素瘤,有些黑痣生来就是黑色素瘤……

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无论是黑痣还是黑色素瘤,都与黑色素细胞密切相关。而黑色素细胞在发育过程中存在三个时期,分别是:

  1. 发育早期的神经嵴期;
  2. 发育中期的成黑色素细胞期;
  3. 发育成熟期的黑色素细胞。

初步发现:

基因突变不一定发展为恶性肿瘤

之前的研究已经明确:BRAF基因突变会引起黑色素瘤的发生。研究人员利用斑马鱼(颜色浅,容易发现皮肤改变)中设计了从不同生长时期驱动BRAF基因表达,结果如下图所示:

  • 黑色素细胞的早期和中期(分别是神经嵴细胞和成黑色素细胞)对BRAF基因有强烈的转录反应,发展为恶性肿瘤;
  • 成熟的黑色素细胞对BRAF基因的转录反应很弱,没有肿瘤发生而是形成了黑痣样细胞。

从左至右分别是:发育早期的神经嵴细胞、发育中期的成黑色素细胞、发育成熟期。

以上结果足以说明

基因突变不一定会导致癌症的发生,还要看细胞对基因的转录反应。

小鼠实验得到了相似验证:首先建立人类多能干细胞 (hPSC)靶向引入致癌基因BRAF,并分化为早期的神经嵴细胞、中期的成黑色素细胞和成熟的黑色素细胞。将这些细胞分别注射到小鼠皮下,结果与斑马鱼类似:

发育早中期的神经嵴细胞和成黑色素细胞很容易地发展成肿瘤,而成熟的黑色素细胞则几乎没有形成肿瘤。

那么这种不同分化程度导致的致癌能力差异是如何产生的?

关键蛋白:

ATAD2赋予黑色素细胞致癌能力

对比了这三种不同发育阶段的细胞,研究人员发现发育早期和中期的细胞中,有几种染色质修饰酶显著上调,包括ATAD2、BPTF、BAZ1A、EZH2 等。

ATAD2促进黑色素瘤形成。进一步的研究和筛选表明,其中的ATAD2通常在黑色素瘤患者中被放大或过度表达,并且与较差的预后相关。

在斑马鱼模型中,携带正常的黑色素细胞没有发生增生和肿瘤;而在这个基础上过表达ATAD2时,10%的斑马鱼发生肿瘤,15%的斑马鱼出现增生性病变。

左边图无ATAD2,右图ATAD2过表达。箭头所指为肿瘤病变部位。

删除ATAD2可阻止肿瘤发生。利用一种电穿孔技术,对转基因的斑马鱼分成两组,第一组是对照组,不删除ATAD2,第二组是实验组,删除ATAD2,培养4周后观察发现:

  • 对照组的斑马鱼身上已经出现了黑色素沉着和肿瘤早期病变;
  • 实验组绝大多数没有形成肿瘤改变。

上图为没有删除ATAD2,下图删除了ATAD2。绿色的标记为肿瘤早期病变。

综合以上结果,肿瘤的发生不仅需要致癌突变,还需要能够转录的修饰酶。

如果把基因突变看做是一颗癌症的种子,把转录需要的蛋白质看做土壤。那么,这颗种子能否发芽,除了种子的活性,还要看土壤能不能提供给它生长的养分。

洋葱总结

曾经总是疑惑:都说吸烟致癌,可为什么有些吸烟者得了肺癌,而有些老烟民则可以幸免,难道只能交给无法控制的“概率学”吗?

今天的研究或许能为解释这个难题提供思路,是否肺癌的发生除了基因突变,还与某些确定的蛋白质有无有关?就像本次研究的作者所说“基因突变就像火柴,如果火柴的木头是湿的,可能只会一闪而过;如果火柴的木头干燥,便会燃烧成熊熊大火。”

当然,这个研究结果对黑色素瘤的治疗有了更多的启发和切入点,相信这种思路也能沿用于更多的恶性肿瘤。

参考文献

Developmental chromatin programs determine oncogenic competence in melanoma. Science. 2021 Sep 3;373(6559):eabc1048

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