长命百岁乃至长生不老，永远会是许多人心中的希望，不过既然都进入科学大发展的21世纪了，追求长生也得高大上一点。用科研成果指导修仙，啊不指导长生，岂不美哉？
最近美国科学家发表在《自然·衰老》（Nature Aging）上的一项研究，就从500多名犹太百岁老人的身上，发现了全新的抗衰老密码：这些老人身上的一些罕见基因变异，可能激活了有益长寿的信号通路，从而对长寿起到关键影响[1]。
人体的衰老过程实在是太太太太复杂了，遗传性和非遗传性的影响因素不计其数，虽然大家都知道“长寿天注定”，但单独一个基因的突变或变异，可能很难对寿命有举足轻重的影响。
比如本世纪初的一些研究发现，某些基因突变放到小鼠和果蝇身上，能使它们的寿命延长20-50%[2-3]，但对真人开展的基因测序和生存分析结果，却往往不能得出同样的结论。
这种反差可能的原因，就是其它因素抵消了基因突变的有益影响，比如一些此前不受重视的罕见基因位点存在变异，而研究样本不够大、测序技术不够发达的话，想把它们揪出来都难。
所以在本次研究中，阿尔伯特·爱因斯坦医学院研究团队的做法非常豪气，他们找来500多名“极度长寿”（参与者入组时平均年龄97.6岁）的阿什肯纳兹犹太人，然后给参与者全都做一遍全外显子组测序（WES）。
拿着这部分测序结果，研究者们再去对比近500名非长寿对照人群（来自相同生活环境的犹太人，入组时平均年龄73岁）的WES测序情况，从而初步筛出了一些可能与长命百岁有关的罕见基因变异。
罕见基因变异的分布情况
被初筛出的罕见变异，主要集中在胰岛素/胰岛素样生长因子1通路（IIS）、AMPK、Wnt通路等九个与衰老高度相关的通路中，尤其是一些老人虽然有APOE4这个非常不利长寿的突变，但Wnt通路的多个罕见变异，似乎抵消了APOE4的负面影响。
如果没有Wnt罕见突变，又APOE4突变阳性，那寿命确实不算长
研究团队还用三个独立队列的数据进行验证，反复确认这些基因变异确实与长寿高度相关。而大多数人想要的“长命百岁”，肯定是无病无灾、相对健康的，所以研究团队也分析了这些罕见基因变异，对一些衰老相关疾病的具体影响。
分析结果显示，百岁老人们对阿尔茨海默病、冠心病和2型糖尿病的基因易感性明显更低，能够在一定程度上解释长寿，毕竟没有这些慢性病杀手，自然就容易活得久，而这就可能是罕见基因变异促进长寿的一种作用机制。
当然了，一个人身上的罕见基因变异不可能都是有利的，总有一些可能会带来不利影响。研究团队对比了百岁老人和对照人群，发现两类人的“病理性罕见基因变异”平均数差不多，但这些罕见变异单拿出来普遍影响不大。
只有病理性罕见变异+危险常见变异的连招，才会对参与者的寿命产生显著影响，比如APOE4基因阳性的参与者，如果还携带超过7个病理性罕见变异，那么生存期会比不携带者短足足17年，妈耶~太吓人了
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总而言之，找到这些对长命百岁有很大影响的罕见基因变异，还只是万里长征第一步，如果接下来的实验室研究，能摸清它们的具体作用原理，就可以开发机制相仿的抗衰老药物，真正把抗衰老密码“变现”了。
现在心血管领域风头正劲的降脂药PCSK9单抗，就是走了这么一条从有益变异到成品药物的发展之路。这回发现的一个新罕见基因变异，也许就是抗衰老领域的未来新宠呢？
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参考资料：
1. Lin J-R, Sin-Chan P, Napolioni V, et al. Rare genetic coding variants associated with human longevity and protection against age-related diseases[J]. Nature Aging, 2021.
2. Clancy D J, Gems D, Harshman L G, et al. Extension of life-span by loss of CHICO, a Drosophila insulin receptor substrate protein[J]. Science, 2001, 292(5514): 104-106.
3. Holzenberger M, Dupont J, Ducos B, et al. IGF-1 receptor regulates lifespan and resistance to oxidative stress in mice[J]. Nature, 2003, 421(6919): 182-187.
本文作者丨谭硕