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《自然》子刊:这些长寿基因突变,我都想要!科学家在500余名百岁犹太老人中,发现与长寿关系密切的多个罕见基因变异丨科学大发现

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奇点网 2021-09-14 21:17
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长命百岁乃至长生不老,永远会是许多人心中的希望,不过既然都进入科学大发展的21世纪了,追求长生也得高大上一点。用科研成果指导修仙,啊不指导长生,岂不美哉?

最近美国科学家发表在《自然·衰老》(Nature Aging)上的一项研究,就从500多名犹太百岁老人的身上,发现了全新的抗衰老密码:这些老人身上的一些罕见基因变异,可能激活了有益长寿的信号通路,从而对长寿起到关键影响[1]。

人体的衰老过程实在是太太太太复杂了,遗传性和非遗传性的影响因素不计其数,虽然大家都知道“长寿天注定”,但单独一个基因的突变或变异,可能很难对寿命有举足轻重的影响。

比如本世纪初的一些研究发现,某些基因突变放到小鼠和果蝇身上,能使它们的寿命延长20-50%[2-3],但对真人开展的基因测序和生存分析结果,却往往不能得出同样的结论。

这种反差可能的原因,就是其它因素抵消了基因突变的有益影响,比如一些此前不受重视的罕见基因位点存在变异,而研究样本不够大、测序技术不够发达的话,想把它们揪出来都难。

所以在本次研究中,阿尔伯特·爱因斯坦医学院研究团队的做法非常豪气,他们找来500多名“极度长寿”(参与者入组时平均年龄97.6岁)的阿什肯纳兹犹太人,然后给参与者全都做一遍全外显子组测序(WES)。

拿着这部分测序结果,研究者们再去对比近500名非长寿对照人群(来自相同生活环境的犹太人,入组时平均年龄73岁)的WES测序情况,从而初步筛出了一些可能与长命百岁有关的罕见基因变异。

罕见基因变异的分布情况

被初筛出的罕见变异,主要集中在胰岛素/胰岛素样生长因子1通路(IIS)、AMPK、Wnt通路等九个与衰老高度相关的通路中,尤其是一些老人虽然有APOE4这个非常不利长寿的突变,但Wnt通路的多个罕见变异,似乎抵消了APOE4的负面影响。

如果没有Wnt罕见突变,又APOE4突变阳性,那寿命确实不算长

研究团队还用三个独立队列的数据进行验证,反复确认这些基因变异确实与长寿高度相关。而大多数人想要的“长命百岁”,肯定是无病无灾、相对健康的,所以研究团队也分析了这些罕见基因变异,对一些衰老相关疾病的具体影响。

分析结果显示,百岁老人们对阿尔茨海默病、冠心病和2型糖尿病的基因易感性明显更低,能够在一定程度上解释长寿,毕竟没有这些慢性病杀手,自然就容易活得久,而这就可能是罕见基因变异促进长寿的一种作用机制。

当然了,一个人身上的罕见基因变异不可能都是有利的,总有一些可能会带来不利影响。研究团队对比了百岁老人和对照人群,发现两类人的“病理性罕见基因变异”平均数差不多,但这些罕见变异单拿出来普遍影响不大。

只有病理性罕见变异+危险常见变异的连招,才会对参与者的寿命产生显著影响,比如APOE4基因阳性的参与者,如果还携带超过7个病理性罕见变异,那么生存期会比不携带者短足足17年,妈耶~太吓人了

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总而言之,找到这些对长命百岁有很大影响的罕见基因变异,还只是万里长征第一步,如果接下来的实验室研究,能摸清它们的具体作用原理,就可以开发机制相仿的抗衰老药物,真正把抗衰老密码“变现”了。

现在心血管领域风头正劲的降脂药PCSK9单抗,就是走了这么一条从有益变异到成品药物的发展之路。这回发现的一个新罕见基因变异,也许就是抗衰老领域的未来新宠呢?

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参考资料:

1. Lin J-R, Sin-Chan P, Napolioni V, et al. Rare genetic coding variants associated with human longevity and protection against age-related diseases[J]. Nature Aging, 2021.

2. Clancy D J, Gems D, Harshman L G, et al. Extension of life-span by loss of CHICO, a Drosophila insulin receptor substrate protein[J]. Science, 2001, 292(5514): 104-106.

3. Holzenberger M, Dupont J, Ducos B, et al. IGF-1 receptor regulates lifespan and resistance to oxidative stress in mice[J]. Nature, 2003, 421(6919): 182-187.

本文作者丨谭硕

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