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王以政团队揭示脑缺血治疗靶标

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BioArt 2021-09-14 13:03

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责编 | 酶美

已有大量文献报道在缺血过程中,细胞外谷氨酸浓度与最终形成的脑损伤体积具有正相关性。正常生理条件下,谷氨酸转运蛋白负责调节胞内外谷氨酸的浓度。谷氨酸浓度和脑缺血损伤的关系尚不清楚。

北京基础医学院,复旦大学华山医院王以政团队2016年在EMBO Reports上的文章发现Sonic HedgehogSHH)信号通路可以通过快速抑制表达于神经元中的谷氨酸转运体EAAC1活性使得细胞外谷氨酸浓度上升。另外,有文献提示SHH信号通路在脑缺血过程中可能会被激活。

近日,Science Translational Medicine发表了北京基础医学院,复旦大学华山医院王以政团队的研究成果:Smoothened is a therapeutic target for reducing glutamate toxicity in ischemic stroke(第一作者 王宇青,陆珊珊)。研究论文阐明了Smoothened是脑梗治疗的新靶标,可减少谷氨酸毒性。

论文的工作围绕在脑缺血过程中SHH信号通路对细胞外谷氨酸的调控展开。首先检测了SHH蛋白的释放及下游信号分子的表达情况,确定了在脑缺血过程中SHH信号通路是被激活的。进一步,采用Gli1-LacZ工具鼠(用来表征SHH信号通路激活)发现,LacZ在缺血损伤的细胞中高表达,提示SHH信号通路激活可能与神经元存活密切相关。接着,采用药理学及遗传学方法抑制SHH信号通路可以显著降低缺血性脑损伤。

第二部分主要探索SHH信号通路是否可以在缺血过程中调控细胞外谷氨酸及其机制,在体和体外两种模型中都验证了抑制SHH信号通路可以降低细胞外谷氨酸浓度。大脑中的谷氨酸转运体主要是表达于神经元中的EAAC1及表达于星形胶质细胞的GLT-1及GLAST,GLT-1负责清楚细胞外90%的谷氨酸,因此是最重要的一种谷氨酸转运体。2016年的文章只揭示了SHH信号通路对于EAAC1的调控,但是GLT-1是否被SHH调控及怎样被调控并不清楚。在体外培养的星形胶质细胞及293细胞中采用分子,生化及电生理等方法发现,SHH信号通路通过其下游效应分子Smoothened (SMO)激活PKC alpha, 进而使GLT-1a(GLT-1主要a, b两种亚型)562(mice)位点丝氨酸发生磷酸化,降低其在细胞膜上的表达,从而抑制GLT-1活性。

第三部分验证SHH信号通路在脑缺血过程中是否具有转化应用的潜力,采用了NVP-LDE225这个药物,临床上已经被批准用于晚期基底细胞癌的治疗,是SMO特异性抑制剂。作者在mice及monkey的缺血模型中发现,NVP-LDE225可以很好的减少缺血性脑损伤体积。

原文链接:

https://www.science.org/doi/10.1126/scitranslmed.aba3444

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