本文来源于神经科学通报，brainnews获授权发布。
随着科技的不断进步和生育率的逐年降低，全球的老龄化人口数量快速增长，与大脑相关的神经退行性疾病也随之大幅增加。帕金森氏病（Parkinson's disease, PD）是仅次于阿尔茨海默病的第二大神经退行性疾病，主要影响65岁以上的老年人，发病率达2%–3%。
PD的症状通常进展缓慢，早期最明显的症状为颤抖、肢体僵硬、运动功能减退和步态异常。随着疾病的进展，PD患者还会出现与长期对症治疗相关的并发症，包括运动障碍和精神疾病等。现今，对包括PD在内的所有神经退行性疾病仍没有有效的治疗手段，缓解症状的手段也乏善可陈。
Neuroscience Bulletin在2021年第9期以封面文章发表了来自中国科学院昆明动物研究所胡新天研究组与中国科学院脑科学与智能技术卓越创新中心仇子龙研究组合作完成的题为“Co-editing PINK1 and DJ-1 Genes Via Adeno-Associated Virus-Delivered CRISPR/Cas9 System in Adult Monkey Brain Elicits Classical Parkinsonian Phenotype”的研究论文。
该研究以腺相关病毒（Adeno-associated virus, AAV）作为载体工具，结合已知的PD风险基因及其可能的致病机理，利用AAV介导的CRISPR/Cas9技术在成年猕猴黑质区域直接编辑PINK1与DJ-1基因，成功建成首例成年猕猴基因编辑PD模型（图1）。
图1 AAV9介导的CRISPR/Cas9基因编辑导致成年猕猴出现帕金森病核心表型
尽管PD的病因目前尚不清楚，发病机制也不明确，但是PD的表型是清楚的。PD的核心症状为运动迟缓，伴随静止性震颤、肌强直与姿势异常等临床表现。典型病理特征包括中脑黑质致密区多巴胺能神经元的大量丢失与相关脑区出现磷酸化α-synuclein聚集形成的路易小体。
本文研究结果表明黑质原位基因编辑的成年猕猴出现了PD核心临床运动症状，包括运动迟缓，震颤与姿势异常等，并且老年猴的症状更严重、发病进程更急促，说明基因风险与年龄因素可能共同参与了PD的发病过程。
此外，病理染色的结果表明基因编辑引发的黑质多巴胺能神经元丢失超过60%，并且出现了磷酸化alpha-synuclein的聚集，很可能是Lewy小体的早期形态。换言之，该猕猴模型出现了典型的PD病理改变。结合上面提到的经典临床症状，首例具备PD核心表型的基因编辑猕猴模型成功建立。
囿于医学伦理学的限制与实验可能遇到的风险，根据病因来人为操控产生PD并观察该疾病进展过程的研究不能直接在PD患者身上开展。除了人，非人灵长类的猴被证实也会自然发生PD。因此，目前可行的最佳方案是借助与人类行为表现与神经系统结构和功能都高度相似的非人灵长类动物来开展研究。
为了对PD的病因、早期诊断与病程干预等重要问题进行深入探索，建立从发病原因和疾病发展过程的角度模拟PD发生的病因性生物医学模型就显得尤为重要。模拟人类PD基因突变的基因编辑PD动物模型是其中一种。经典的猕猴PD模型通过神经毒素诱导产生，但这种模型只能模拟PD的结果，并不能从发病原因的角度模拟PD的发生与发展过程，不是一种病因性模型。
通过建立模拟人类PD病因与病程发展的非人灵长类动物基因编辑的PD模型，将对PD基础研究，临床早期诊断与治疗的发展提供全新的思路。这一新型病因性猕猴模型将为PD的病因探索、早期标记物发掘以及有效干预与治疗策略的开发等领域提供了不可替代的研究平台。
参考文献：
Li H, Wu S, Ma X, Li X, Cheng T, Chen Z, et al. Co-editing PINK1 and DJ-1 genes via adeno-associated virus-delivered CRISPR/Cas9 system in adult monkey brain elicits classical parkinsonian phenotype. Neurosci Bull 2021, 37:1271–1288.