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靶向IL-17A的方案为何能在AS治疗中获得突破?让我们从这个关键靶点说起……

*仅供医学专业人士阅读参考

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IL-17A在AS炎症反应及新骨形成中具有重要作用,成为治疗的理想靶点。

白介素-17A(IL-17A)抑制剂司库奇尤单抗自上市以来,获得了大量的关注。在强直性脊柱炎(AS)的治疗中,司库奇尤单抗起效迅速,可快速持久地改善各项症状及患者健康状况;不仅如此,它还能减少脂肪沉积、抑制新骨形成,延缓疾病病程中的影像学进展,帮助患者维持结构功能[1]。司库奇尤单抗的到来为AS治疗开辟了新的赛道,其突出疗效引来人们对其全新靶点IL-17A的进一步探索和更多的期待。那么,IL-17A究竟在AS中发挥了哪些作用呢?我们邀请南京医科大学附属无锡市第二人民医院任天丽教授为本期内容进行点评。

事物普遍具有复杂多样性,

IL-17A也不例外

IL-17A是一种多效性细胞因子,具有多种类型的下游细胞,可介导不同的生理过程,在人类健康与疾病的发生发展中均发挥着重要作用(图1)[2]。

在机体健康状态下,IL-17A可参与抗感染的保护性免疫反应,在急性炎症反应中发挥其免疫调节作用,诱导中性粒细胞聚集及IL-6、IL-1β、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)等促炎症因子的表达,从而加剧机体炎症反应,加速机体的修复 [2] 。皮肤、口腔、肺部、气道、胃肠道等器官的黏膜上皮细胞中均广泛表达IL-17受体(IL-17R),IL-17通过直接清除病原体或防止微生物入侵,维持上皮屏障功能 [3] 。

但在机体病理状态时,IL-17A介导的免疫细胞募集却有助于慢性炎症和自身免疫的启动。在自身免疫性疾病期间,IL-17A的促炎作用将推进疾病的病理发展,从而起到有害作用[4]。

图1:IL-17A具有宿主防御和病理功能

AS慢性炎症和新骨形成,

都与IL-17A有着紧密关联!

AS是一个多因素、多步骤的炎症性疾病,慢性炎症和新骨形成是其主要的病理进程。

持续的慢性炎症将导致关节和关节周围组织的侵蚀,并引发一系列症状表现,如炎性腰背痛、晨僵、疲劳等[5]。不仅如此,反复的炎症还可导致附着点部位新骨形成、关节间隙消失,脊柱出现“强直”,由此发生的结构破坏极大地影响了患者的生活质量及社会功能[6]。

除了炎症依赖性方式外,病理性新骨形成还可通过非炎症依赖途径而产生。有研究显示,在AS患者的自然病程中,炎症反应未得到良好控制,呈波动性变化,而脂肪沉积和新骨形成将持续进展(图2A)。若在患者出现脂肪沉积后再进行抗炎治疗,并不能完全逆转脂肪沉积及新骨形成的进程(图2B)[7-8]。因此,炎症和新骨形成可能是独立的两个过程,单纯的抗炎治疗无法完全阻止疾病进程中影像学的进展,这成为AS治疗中的一大难点。

图2:AS中炎症、脂肪沉积与新骨形成的进程

IL-17A在AS中重要作用的发现使这一治疗难点得到了突破。它不仅是驱动AS慢性炎症的主要效应因子,还参与了骨代谢的异常调控,在AS发生发展中发挥了举足轻重的作用。

慢性炎症:IL-17A作为一种促炎细胞因子,可通过诱导趋化因子表达、招募炎症细胞并促进细胞因子互作网络的形成,创造强大的炎症微环境,驱动炎症级联反应,导致炎症反应和关节损伤[9]。IL-17A还可介导角质形成层的过度增生、凝血过程、基质破坏以及软骨损伤等(图3),与炎症细胞的渗出、激活、炎症病理性损伤密切相关[10-11]。

图3:IL-17A是驱动AS慢性炎症的主要效应性细胞因子

骨代谢:IL-17A对各种骨细胞(如成骨细胞、破骨细胞)存在直接或间接作用,由此介导了骨形成和骨侵蚀,成为骨重塑的关键介质。如IL-17A可诱导破骨细胞中核因子κB受体活化因子配基(RANKL)表达或直接作用于破骨细胞,促进其分化和生成,进而加重骨侵蚀;也可以促进间充质干细胞(MSC)增殖,MSC释放特定的信号分子,进而调控相关信号通路如Wnt信号通路,导致成骨细胞异常活化、新骨形成(图4)[12]。

图4:IL-17A参与调控AS骨代谢

值得一提的是,在AS的主要病理特征——附着点炎的信号放大以及结构病变过程中,IL-17A也起到了关键性的调节作用(图5)。附着点处IL-17A的大量累积不仅进一步加重了局部炎症,还将诱导附着点周围MSC的增殖,诱发新骨形成、骨质融合等不可逆的结构损伤[13-14],IL-17A参与的这些病理过程都严重损害了AS患者的结构功能并降低其生活质量,为其带来沉重的疾病负担[15-16]。

图5:IL-17A是调控附着点炎病理进程的关键细胞因子

每一类细胞因子都不是一座孤岛,

协同效应促使它们发挥更强作用

IL-17A在AS发生发展中的多个环节均发挥重要作用,但仅凭它自身恐怕难以调动下游“千军万马”。

IL-17A在炎症反应中的强大作用主要来自于其促进趋化因子的表达以募集免疫细胞并诱导受体表达的能力,以及与其他细胞因子(如TNF和IL-22)的协同效应。其中,TNF是一种强效的炎症介质诱导因子,部分炎症介质受到TNF和IL-17A的协同调控,如IL-1β和基质金属蛋白酶(MMPs)[17]。TNF和IL-17A协同作用还可增强内皮细胞的促凝血活性,协同组织因子的增加,导致凝血级联反应的激活,促进炎症过程[18]。

IL-22同样在慢性炎症中扮演重要角色,另外在附着点处,IL-17A和IL-22都可诱导周围MSC的增殖,可能在促进其成骨分化的过程中有一定协同作用[13]。

除以上两种主要研究的协同因子,其他细胞因子如IL-6、IL-1、粒细胞集落刺激因子(G-CSF)、CXCL1、CCL20等也均被报道可协同IL-17A诱导促炎基因表达[19]。

正是这种强大的协作及组织能力赋予IL-17A如此多样化及强效的生物活性。

小结:

IL-17A在AS疾病进程中的多个环节中起到核心作用,它不仅是驱动慢性炎症的主要效应因子,也是调控其异常骨代谢、引起新骨形成的关键细胞因子,参与AS附着点炎的信号放大并与其结构性病变密切相关。IL-17A的影响力并非完全来自于自身活性,它与其他细胞因子、炎症介质的协同效应有助于其多样性功能的 发挥,同样不可忽视。这些研究提示IL-17A是AS治疗的关键靶点,为IL-17A抑制剂的临床应用提供了坚实的理论依据。

专家点评

AS治疗难点在于如何能够有效抑制新骨形成。在以往NSAIDs类药物治疗炎症的基础上,TNF的问世打开了AS抗炎治疗的新局面,使我们在抗炎镇痛方面挥洒自如。但随着临床应用及研究的深入,人们发现在接受TNF抑制剂治疗的人群中,随着时间的延长,即使是足量、规范、长疗程的治疗,依然不能阻挡骨赘的形成,多数患者仍然逐渐出现驼背、脊柱强直的问题,如何解决这一难题?研究发现,IL-17是一种多效性细胞因子,它在抑制脂肪沉积、抑制新骨形成方面有独到的作用,这无疑为改变AS治疗结局带来了新的思路,找到了新的靶点。但鉴于新骨形成是一个渐进的过程,短期难以判断疗效,虽然有研究表明IL-17在抑制新骨形成中的作用,但临床能否如我们所愿,仍需长期、大量的数据支持。不可否认的是,IL-17的作用机制研究给我们带来了新的希望,未来可期。

专家简介

任天丽 主任医师

  • 南京医科大学附属无锡市第二人民医院风湿免疫科主任、副教授、硕士生导师

  • 中国医师协会风湿免疫科医师分会委员

  • 江苏省医学会风湿病专业委员会副主任委员

  • 无锡市医学会风湿病专业委员会主任委员

  • 江苏省医师协会骨质疏松与骨矿盐病症医师分会副会长

  • 江苏省中西医结合学会风湿病专业委员会常务委员

  • 中国风湿免疫病医联体联盟理事

  • 从事风湿免疫性疾病的诊治工作30余年,擅长系统性红斑狼疮、狼疮妊娠及其他风湿病妊娠、复发性免疫胎停、类风湿关节炎、强直性脊柱炎、干燥综合征、痛风、原发和继发骨质疏松症及其他不明原因的发热、关节肌肉疼痛、反复口腔溃疡等疑难风湿免疫性疾病的诊断和治疗,尤其专注于狼疮妊娠和复发性免疫胎停的诊治

  • 参与并承担多项国家级、省级、市级、南京医科大学的科研课题研究工作

参考文献:

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此文仅用于向医疗卫生专业人士提供科学信息,不代表平台立场。

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