骨骼是继肺和肝以外，第三大最常见的癌症转移部位。基本上所有癌种都有发生骨转移的可能。据统计，骨转移的发病率占全身转移癌的15%～20%。且易发生骨转移癌的常见恶性肿瘤有乳腺癌、肺癌、前列腺癌等[1]。
因此，骨转移和骨相关事件（SREs）在各晚期癌症患者中非常常见。在发生骨转移后，骨质的持续破坏是导致骨相关事件（SREs）发生的主要原因。
骨相关事件（SREs）是指在恶性肿瘤骨转移或骨病患者中，由于疾病进展带来的一系列骨骼并发症总和，SREs是一组事件和研究终点，常用于评价治疗恶性肿瘤骨转移的疗效，包括以下四种：病理性骨折、脊髓压迫、需手术治疗或放射治疗的骨并发症（药物研究中不包括高钙血症）。
从现阶段来看，骨转移后骨相关事件发生率较高。据统计，骨转移骨相关事件（SREs）在乳腺癌和前列腺癌患者中非常常见，发生率高达65%~80%[2]。另外，在肺癌患者中，仍有40%~50%的患者可能会遭受SREs的折磨[3]。
晚期癌症患者一旦发生SREs会引起多种严重后果，比如说骨痛，瘫痪，患者的生存期减少，生活质量严重下降，经济负担上升等。以上每一条影响，无论是患者本人，还是家属，或是医生专家，都应该给予足够的重视。
骨转移骨相关事件（SREs）该如何预防和应对？
一项真实世界的调查结果显示，及时地发现骨转移，并且尽早持续地开始骨改良药治疗，可以有效降低首次和随后的骨相关事件的发生。
目前，各指南中推荐的骨改良药主要有两种，双膦酸盐类和地舒单抗。
唑来膦酸作为第三代双膦酸盐药物，它是较早使用在肿瘤患者中的骨保护药物，但唑来膦酸的局限性比较明显。唑来膦酸作为小分子药物，患者用药后，药物主要经过肾脏排泄，长期使用，患者的肾脏负担大，容易损害肾功能，引起急性肾小管坏死等不良反应[4]。一定程度上，这也限制了唑来膦酸的可使用范围。
但好在，指南中推荐的另外一款骨改良药，其药物类型和作用机制都有别于唑来膦酸，而正是这些区别，让SREs的预防有了新的突破。
这一款骨改良药便是地舒单抗，它是全人源单克隆抗体类药物，经网状内皮系统清除，即不需要经过肾脏排泄。对于肾功能受损的患者来说，也是一款能持续安全使用的骨改良药。
另外，地舒单抗作为目前唯一的骨靶向药，它有双重作用，既能阻断破骨细胞的溶骨功能，又能影响破骨细胞的存活。
“破骨细胞”顾名思义，是“会导致骨质破坏的细胞”，破骨细胞分布在骨质表面，对骨骼有吸收作用，使患者出现骨痛、骨折等SREs症状。所以，地舒单抗在预防SREs时，可以“弥补”破骨细胞形成的伤害，缓解骨质被破坏；同时也直接攻击破骨细胞，使这一“元凶”无法存活，进而无法继续导致骨吸收。
在其独特的作用机制下，地舒单抗能够更好地预防骨相关事件的发生，有效延缓患者首次和随后发生SREs的时间，同时患者应把握骨转移确诊后3个月的黄金治疗时间，越早治疗越多获益。
SREs看上去好像没有那么严重，可以不使用骨保护药物吗？
后果一：发生骨相关事件（SREs）的患者生存期减少或死亡风险增加
在不同的癌症患者中，不少研究发现，发生了SREs的患者生存期比未发生SREs的患者生存期显著减少，我们先来看看几个既往的报道。
- 乳腺癌作为一种常见的恶性肿瘤，不仅容易发生骨转移，也容易导致SREs的发生。一项来自上海交通大学医学院附属瑞金医院的回顾性研究发现，在医院收治的123例乳腺癌骨转移患者中，不伴有SREs与伴有SREs组的生存时间分别为54个月与35个月，有19个月的差距[5]。
- 前列腺癌作为另一种常见恶性肿瘤，在患者发生SREs时，同样的也影响了患者的生存情况。在一项研究中，纳入了3,297名患有转移性前列腺癌的男性，随访发现：40%的人在观察随访期间（中位数为19个月）经历了≥1次SRE。并且和没有发生SRE的患者比，发生≥1次SRE的队列患者，其死亡风险高出2倍；如果第一次的SRE是病理性骨折的话，那患者的死亡风险高出2.7倍[6]。
- 肺癌作为高发病率和高死亡率的癌种，相信大家并不陌生。尽管我们的治疗手段在不断的增加，患者的生存率也不断的提高。但发生骨转移遭受了骨相关事件（SREs）的患者就没有那么幸运了。研究表明，大约40%至58%的非小细胞肺癌骨转移患者，在其一生中至少会发生1次SRE，与骨转移但没有发生SRE的患者相比，发生SRE的患者总生存期（OS）更短[7]。
可见，SREs的发生与否对癌症患者的生存期有着深远的影响。
后果二：发生骨相关事件（SREs）的患者生活质量下降
由于肿瘤发生骨转移，导致骨质被破坏，骨头变得很薄弱，连小小的咳嗽、翻身或者晾衣服都有可能发生骨折，严重时甚至可能造成瘫痪。这也在很大程度上使得患者的活动受限，患者的日常行动可能带来很多不便。
这当中最直观的感受当属骨痛，多数骨转移的患者都会有骨痛的情况，真正是“痛到骨子里”，且疼痛会随着病情逐渐加重。往往，这棘手的骨痛会在夜间睡眠时加重，这样的疼痛势必会影响患者的日常作息，深夜辗转难眠，令患者的生活质量急剧下降。
后果三：发生骨相关事件（SREs）的患者经济负担大
无论发生骨转移与否，患者的抗肿瘤治疗是不可避免的。但若发生了骨转移，患者则需要在抗肿瘤的基础之上，额外增加因SREs而产生的一系列治疗和护理费用。
一项回顾性研究纳入了9家医院152例乳腺癌患者和前列腺癌患者，分析结果显示：
每位患者的平均年度SRE治疗费用分别为5963欧元（乳腺癌）和5711欧元（前列腺癌）。
单次发作的平均费用介于1485欧元（放射治疗）和13,203欧元（脊髓压迫）之间[8]。
另一项研究纳入了534例肺癌骨转移患者，分析结果显示：
每个患者的一生与SREs相关的估计成本为119,779美元，其中放疗的费用占比最大（61%）。
从上而言，发生骨转移后，患者因SREs产生的经济负担并不小。
综上可以看出，尽早使用以地舒单抗为代表的骨改良药对于骨转移患者的生存机会、生活质量和医疗费用等各方面都有非常积极而重要的影响。同时，专家指出，骨保护药物需要长期规律使用，贯穿疾病治疗全程。
癌症本身就已经带来了很多的痛苦，而癌症对人们的折磨却远不止如此，那些因癌带来的并发症和其他影响，同样在漫长的岁月里摧残着人们。让我们一起提前关注癌症相关的并发症，提前关注骨相关事件，也许这样，很多折磨也就本可避免了。
参考文献：
[1]. 王骁, 陈丽, 刘广杰, et al. 骨转移癌疼痛的治疗进展[J]. 中国全科医学, 2020,023(012):1571-1575.
[2]. WeilbaecherKN, Guise TA, McCauley LK. Cancer to bone: a fatal attraction. NatureReviews Cancer. 2011;11(6):411–25.10.1038/nrc3055.
[3]. KongP, Yan J, Liu D, Ji Y, Wang Y, Zhuang J, et al. Skeletal-related eventsand overall survival of patients with bone metastasis from nonsmall cell lung cancer—A retrospectiveanalysis. Medicine (Baltimore). 2017;96(51):e9327 Epub 2018/02/03.10.1097/md.0000000000009327
[4]. PapapetrouP D. Bisphosphonate-associated adverse events[J]. Hormones, 2009, 8(2): 96-110.
[5]. HeQin, Zang Shizhao, Bao Qiyuan,等.乳腺癌骨转移发生骨相关事件的危险因素及其对患者生存期的影响[J].中华解剖与临床杂志, 2019,24(003):245-249.
[6]. McDougallJ A, Goulart B H L, Sullivan S D, et al. Impact of skeletal-related events onsurvival in patients with prostate cancer metastatic to bones[J]. 2015.
[7]. UlasA, Bilici A, Durnali A, Tokluoglu S, Akinci S, Silay K, Oksuzoglu B, Alkis N.Risk factors for skeletal-related events (SREs) and factors affecting SRE-freesurvival for nonsmall cell lung cancer patients with bone metastases. TumourBiol. 2016 Jan;37(1):1131-40. doi: 10.1007/s13277-015-3907-z. Epub 2015 Aug 15.PMID: 26276360.
[8]. FelixJ, Andreozzi V, Soares M, et al. Hospital resource utilization and treatmentcost of skeletal-related events in patients with metastatic breast or prostatecancer: estimation for the Portuguese National Health System[J]. Value inHealth, 2011, 14(4): 499-505.
[9]. DeleaT, Langer C, McKiernan J, et al. The cost of treatment of skeletal-relatedevents in patients with bone metastases from lung cancer[J]. Oncology, 2004,67(5-6): 390-396.
来源 | 咚咚癌友圈