多项研究发现，乳腺癌患者比健康女性更容易出现高血脂和高胆固醇血症[1]。这点必须警惕，因为《自然》子刊的一项研究证实[2]：血脂异常，尤其是胆固醇升高会增加乳腺患者的转移风险。
这项研究从体内一种循环胆固醇代谢物——27-羟基胆固醇（27-HC）入手。
27-HC这个胆固醇代谢物本身有选择性雌激素受体调节剂的功能，它的雌激素活性足以支持雌激素受体（ER）阳性乳腺癌患者肿瘤的生长。因此，他汀类药物对ER阳性乳腺癌患者有效，很可能就是因为减少了27HC。但奇怪的是，ER阴性乳腺癌并不依赖于雌激素，但高脂血症和高胆固醇血症仍然与这类患者预后有密切关系。
这个现象提示我们，胆固醇促进乳腺癌发展和转移另有原因。
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- 乳腺癌患者更容易出现高脂血症和高胆固醇血症，对预后不利。
- 胆固醇促进乳腺癌进展的原因除了其本身具有一定的雌激素效应，还有其他原因。
- 循环胆固醇代谢物——27-羟基胆固醇（27HC）本是负性调节胆固醇，但长期高血脂刺激让细胞对27HC耐药。
- 高胆固醇环境下，27HC耐药细胞的脂肪组成和基因表达均发生改变，抑制铁死亡，增加致瘤性和肿瘤转移性。
- 乳腺癌患者管理血脂和胆固醇应更加规范，方法在下文详细介绍。
1，高血脂长期刺激让细胞发生改变
正常生理状态下，27-羟基胆固醇（27HC），是负性调节脂肪合成和积累的。也就是说，当胆固醇、甘油三酯等脂质增多时，27-羟基胆固醇会抑制脂肪的合成。
然而，这些负性脂肪调节机制的前提是急性的、短暂的脂质增多。高脂血症和高胆固醇血症是一种慢性疾病，血脂长期处于较高状态。27-羟基胆固醇对脂肪合成的抑制并不能持续“奏效”，此时，相关细胞发生了两种改变：一部分细胞对27HC依旧敏感，而另一部分对27HC“耐药”。这种耐药的改变，让27HC不再发挥抑制脂质合成作用，反而促进了脂肪合成和积累。
2，肿瘤生成和转移风险增高
当环境中脂肪含量较高时，与27HC敏感的细胞相比，27HC耐药细胞中的胆固醇水平明显升高。
在小鼠体内实验中发现，不同肿瘤的肺转移中，27HC耐药细胞的存在能显著增加肿瘤转移能力。
不同肿瘤小鼠的肺部转移情况，具有27HC耐药细胞的小鼠肺部转移数量明显增多。
其中的机制是什么？
脂肪组成改变：进一步研究发现，与27HC敏感的细胞相比，27HC耐药细胞中含油酸的中性脂肪的水平显著增加，而高油酸含量的三酰甘油可保护癌细胞免于铁死亡[3]，从而促进了癌细胞的发生和转移。
GPX4基因表达改变：当受到胆固醇和脂质的刺激时，
- 27HC敏感细胞的GPX4基因表达被抑制；
- 27HC耐药细胞的GPX4基因表达没有被抑制，反而在一些衍生物中适度增加。
GPX4的活性与细胞铁死亡密切相关。当GPX4表达增加时，脂质过氧化物的产生会随之减少，防止细胞通过铁死亡进行程序性凋亡。也就是说，GPX4 活性增高，抑制了铁死亡，使得癌细胞不会死亡，同时促进其转移。
因此，研究人员将GPX4基因敲低，降低它的表达，便可以完全抑制27HC耐药的原发性肿瘤生长，肿瘤转移也被抑制。
那么，
乳腺癌患者应如何控制自己的胆固醇和血脂？
“好胆固醇”和“坏胆固醇”又是怎么回事？如何鉴别呢？
3，严格控制胆固醇和血脂
由于乳腺癌患者（特别是绝经后患者）发病时自身存在较高的血脂异常风险，而且大部分内分泌药物，如依西美坦、戈舍瑞林等会加重血脂异常，因此应该格外重视血脂管理。
依据《乳腺癌随访及伴随疾病全方位管理指南》，血脂检测应以术前水平作为基线标准，而且以低密度脂蛋白为首要的观察指标，并参照患者风险程度确定需要达到的低密度脂蛋白水平（如表 1）。
乳腺癌患者要做到：
- 每年检测血脂情况（包括总胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白和高密度脂蛋白）。
- 调整饮食结构，每周饮食中至少包括两次鱼，限制饱和脂肪酸、反式不饱和脂肪酸、胆固醇、酒精和糖的摄入。
- 通过中等强度的有氧运动和行为训练（走路、慢跑、游泳、跳舞和骑车等）维持或减轻体重，保持体重指数在20-24kg/m2，腰围<80cm。
注意：对于存在危险因素或者已经有血脂异常的患者，还需要在专业医师指导下使用降脂药如他汀类药物。服用降脂药后4-8周应该复查血脂、肝肾功能等。如果以上指标正常，复查间隔可以改为6-12个月。
胆固醇也分“好坏”？
是的。这要从血脂的组成说起，血脂主要由甘油三酯和胆固醇组成，甘油三酯参与人体能量代谢，而胆固醇则主要用于合成细胞浆膜、类固醇激素和胆汁酸。
胆固醇又分为高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）和低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）。
- 高密度脂蛋白胆固醇对心血管有保护作用，被称为“好胆固醇”；
- 低密度脂蛋白胆固醇升高时，冠心病风险增加，通常称之为“坏胆固醇”。
因此，在一定范围内，高密度脂蛋白的值越高越好，低密度脂蛋白的值越低越好。而我们通常说的高脂血症指的是低密度脂蛋白的升高。
总结
相信你已经知道了控制血脂的重要性，也掌握了控制血脂和胆固醇的方法，那就赶快行动起来吧！
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参考文献
[1] 王晓稼.重视乳腺癌患者的血脂管理[J].中国医刊,2019,54(08):829-832.
[2] Dysregulated cholesterol homeostasis results in resistance to ferroptosis increasing tumorigenicity and metastasis in cancer. Nat Commun. 2021 Aug 24;12(1):5103.
[3] Lymph protects metastasizing melanoma cells from ferroptosis. Nature. 585, 113–118 (2020)