任何技术的突破都不可能是一蹴而就的，争议必然存在。

21世纪经济报道 唐唯珂 实习生 文若楠 广州报道一场突如其来的新冠肺炎在全球席卷，对全球公众健康构成了严重威胁，各国药企从多条技术路线纷纷推进疫苗研发。

其中，被业内称为“第三代疫苗技术”的核酸疫苗，以快速高效的优点得到了研发领域的高度重视。

截至目前，新冠疫苗的布局方案中有超过20%为核酸疫苗类型。

8月末，疫苗巨头辉瑞和BioNTech宣布其共同研发的mRNA新冠疫苗获得了美国食品和药物管理局（FDA）批准的生物制品许可证申请，随后，国内药企沃森生物宣告其与艾博生物合作研发的mRNA新冠疫苗在墨西哥、印度尼西亚两国进入Ⅲ期临床试验阶段。

短短一周，同路线的DNA新冠疫苗再出新进展。

日前，印度紧急授权批准了一款DNA新冠疫苗ZyCoV-D上市，这是全球第一款DNA新冠疫苗，也是全球第一款DNA疫苗。

《自然》网站报道称，ZyCoV-D无需针头注射即可进入皮肤，研究人员在临床试验中发现其对有症状的新冠患者保护率为67%，或将于本月在印度使用。

有疫苗行业人士对21新健康记者表示，如果说mRNA疫苗给行业带来了变革的冲锋号，那么DNA疫苗则是让行业插上了想象力，但是任何技术的突破都不可能是一蹴而就的，争议必然存在。

01 在常温下长期保存成最大优势

早在20世纪90年代，科学界已经开始了研发核酸疫苗的征途，学界认为这一疫苗开启了“第三次疫苗革命”，带来了疫苗学的新纪元。

核酸疫苗也称基因疫苗，根据主要成分的不同，分为 DNA 疫苗、RNA 疫苗，其中 RNA 疫苗主要指mRNA 疫苗。

两者都是针对病毒的某一特定蛋白而制作的，就冠状病毒而言，此一特定蛋白通常就是它的棘突蛋白，我们可以利用基因工程的技术将棘突蛋白的基因，复制成DNA或RNA，然后再将它们与载体结合之后，制作成疫苗。

传统疫苗在注射进入人体之后，就会刺激免疫系统来产生抗体，但是核酸疫苗则必须先进入细胞去将它们所代表的蛋白表达出来。然后，这个表达出来的蛋白，才会刺激我们的免疫系统产生抗体。

如果是RNA的话，那就需要通过翻译来将蛋白表达出来，换做是DNA，则先要转录成RNA，然后再通过翻译来将蛋白表达出来。

所以比起传统疫苗，新型核酸疫苗有众多优势：生产工艺更简单，生产速度更快，研发、保存、运输成本更低，并且有效性和安全性更有保障。

不过，两种核酸疫苗的研发进展并不相同，RNA疫苗技术是2000年以来新兴开展的研究方向，仍处于研究上升阶段，DNA疫苗则已经进入研发的成熟期。

因为对于疫苗研发来说，决定运输和储藏是否便利的“稳定性”是考验的硬指标。

mRNA容易被无处不在的RNA酶降解，具有不稳定的固有特点，所以导致其对冷链的要求较高，通常要在-70℃以下的超低温条件下进行储存和运输，一般认为实用性较低，多年以来mRNA疫苗及药物研究进展缓慢。

而相对成熟的DNA疫苗则正好切中了这个痛点——具备稳定性高以及适于储备运送至偏远地区的优势。

以中美合作研发的INO-4800为例，该疫苗在一般条件下十分稳定，能够在2-8℃条件下保存4.5年以上，常温下保存1年，并且37℃条件下保存1个月，极大地提升了疫苗的保存与运输效率，使其可以被更广泛地低成本应用到大规模的疫苗接种之中。

印度索尼帕特阿育王大学病毒学家Shahid Jameel也表示：“如果DNA疫苗被证明是成功的，那么这就代表疫苗学的未来，因为它们易于生产。”

02 风险与争议仍掣肘其应用

尽管存在诸多优势，但此前尚无用于人体的DNA疫苗被批准上市，也就是说其研发仍存在难点亟待突破。

Shahid Jameel表示：“DNA疫苗面临的挑战在于，它们需要一路到达细胞核，而mRNA疫苗只需要到达细胞质。”因此，长期以来，DNA疫苗在临床试验中难以诱导有效的免疫反应，这就是为什么到目前为止，DNA疫苗只被批准仅用于动物，比如马。

而且相比起其他路线疫苗，DNA疫苗存在整合到机体自身细胞核 DNA 的风险，而且对递送系统要求高。

就有效性方面，也存在争议。虽然印度已经紧急批准ZyCoV-D上市，但它至少需要三剂才能达到最初的效果，这可能会增加在当前大流行期间接种疫苗的后勤挑战。也有业内人士指出，印度目前给出的试验数据是否真实也存在争议。

此外，根据公开资料显示，虽然相比于传统肌肉注射，采用DNA疫苗专用设备接种疫苗，疫苗效果可高出至少600倍，但是专用设备也会导致成本相应提升。

以Inovio为例，它拥有DNA疫苗专用注射器CELLECTRA的专利权，美国国防部（DOD）曾为大批量生产该注射器，向Inovio拨款7000万美金，而目前暂未披露有关注射器专利、生产的相关细节。此前，江苏省采购疫苗，科兴的中标价格为200元/支。BioNTech的mRNA疫苗每剂约19美元（约125元）。

03 众多科研团队“押宝”新冠DNA疫苗

在新冠疫苗全球竞速中，大众熟悉的传统技术路线的疫苗始终领跑。事实上，新冠DNA疫苗也有众多科研团队“押宝”。

Inovio Pharmaceuticals ( INO ) 是早期新冠DNA疫苗的领跑者之一，投资者寄希望于其在研产品 INO-4800。但由于公司一直无法完成其计划，而其他公司陆续将各自的疫苗推向市场，FDA和美国政府前后两次叫停 INO-4800，使其股价出现波动，研发遇阻。

目前，Inovio 已转向其他地区来完成该计划，重点是亚洲、拉丁美洲和非洲部分地区。

此后，一系列利好消息的发布，使其股价日渐回升。今年5月，Inovio 对 INO-4800 的中期试验中发布了积极的数据，8月末取得了巴西安维萨的绿灯，预计在9月开始其第2/3阶段的大规模INO-4800试验。

而且国内新锐药企艾棣维欣也成为其合作伙伴，今年年初两家已签署协议，由艾棣维欣获得INO-4800在中国的专有权，进行生产和销售。

日前，艾棣维欣公布公司计划于2021年下半年向国家药品监督管理局递交关于DNA疫苗的生物制剂许可证申请或紧急使用授权申请，预计2021年将在中国生产多达1亿剂疫苗。

源自大阪大学的日本制药企业AnGes在此次浪潮中，也不甘落后，已着手与大阪大学和宝生物工程公司（TaKaRa Bio）共同开发新冠基因疫苗。

作为长期专注于开发基因药物的企业，为继续扩大其在基因组编辑技术方面的能力，AnGes已于去年年末收购了“下一代新型核酸酶发现和基因编辑技术的领导者”EmendoBio Inc。

“对 EmendoBio的收购是 AnGes 战略的关键一步，此次交易使 AnGes 能够利用 EmendoBio 的专有平台、经验丰富的科学家和研究人员团队及其与学术合作者和科学顾问的宝贵关系，扩大其管道和合作伙伴关系，并引入基因编辑能力”，AnGes公司总裁兼首席执行官 Ei Yamada 此前表示。

今年上半年，AnGes继续加速步伐，针对海外机构发起15590万美元的股权融资，投资者希望该公司加快努力，成为基因药物领域的全球领导者。

此外，相比起上述两家研发的传统注射式疫苗，加拿大的生物技术公司Symvivo则另辟蹊径，正在研究通过口服药片的方式，帮助人们获得新冠病毒的抗体。

不久前，加拿大联邦为该公司的新冠DNA疫苗研究提供了460万加元的拨款，这是该公司拿到的第二笔拨款，去年秋天，加拿大国家研究委员会（National Research Council of Canada）也曾为该研究拨款280万加元。

把目光转到国内，除开艾棣维欣与Inovio合作研发外，康泰生物等企业也曾公告，计划探索新冠DNA疫苗开发。

此外，韩国的GeneOne生命科学以及Genexine公司亦在推进新冠DNA疫苗的研发工作。

04 新冠DNA疫苗哪家强？

随着DNA疫苗的加入，核酸疫苗时代已全面到来。根据WHO的最新统计显示，全球共有27款新冠DNA疫苗在研，其中有11款已经进入到临床阶段。

图：根据世界卫生组织“新冠病毒-19疫苗追踪与展望”（HO，2021）整理

除开已经批准紧急使用的ZyCoV-D，其中两家公司已经进入了后期试验阶段，一家是源自美国Inovio制药和国内药企艾棣维欣联合开发的INO-4800。

在ZyCoV-D之前，专注于DNA疫苗研究的Inovio所研发的INO-4800一直冠以COVID-19 DNA的“候选疫苗”称号。

Inovio利用已有的算法平台SynCon®，在新冠病毒全基因序列公布后仅用3小时就设计好了针对新冠病毒的DNA疫苗，其靶向新冠病毒的主要表面S抗原蛋白。

其优点可以通过在质粒中插入起辅助作用的基因序列来达到佐剂的作用，因此使用DNA疫苗不需要额外添加佐剂，既降低成本又方便使用。

另外，Inovio使用其专利药物递送仪器Cellectra®给药。这种仪器可以发送短暂的电脉冲，在细胞膜上可逆性的打开小孔，使药物可以进入细胞膜内。跨膜难是核酸药物的一大局限，Cellectra®提供了一种有效的解决方案。

另一家则是日本AnGes的AG0302-COVID19。就像美国公司Inovio的疫苗一样，它含有DNA片段，可作为人体自身产生疫苗的模板。自2020年12月以来，已在第二阶段和第三阶段同时测试。另一款AG0301，目前也已进入临床I / II期阶段。

另辟蹊径的加拿大公司Symvivo此次研发的DNA疫苗是唯一一个采取口服给药方式，这意味着个人有可能取代专业的医疗人士，实现自我注射疫苗。

业内人士坦言，和接受注射相比，口服药片的易用性要好很多。

Symvivo公司的CEO和创始人Alexander Graves介绍说：“这项技术的发展，可能对新冠疫情产生深远的影响。现在新冠病毒变种越来越多，已经完成新冠疫苗接种的人，可以通过服用这种药片作为“加强针”，而且由于无需接种，不需要那么多医疗人员在接种点提供服务，整个运输流程无需冷链，对于物流的要求很低。”

（作者：唐唯珂,实习生,文若楠 编辑：李欣夷,徐旭）