头号种子德约科维奇在美网第三轮先输一盘的情况下，以6-7(4)， 6-3， 6-3， 6-2逆转日本名将、前赛会亚军锦织圭，取得对其17连胜。
在第二轮锦织圭3-2艰难战胜麦克唐纳德后，将个人生涯五盘战绩提高至27胜7负，胜率达到79.4%，继续领跑现役男子网坛。又是五盘，又是将近4小时的鏖战，下轮又要面对德约。发布会上被问到对阵小德最困难的环节时，日本名将这样说到：“我认为诺瓦克做的最好的就是控球。他可以从两边打到场地的任何地方。他的发球一直很好，也有着巡回赛最好的接发球。与其他球员相比，非受迫性失误更少，我想他拥有一切出色的技术。”
谈到2014年美网半决赛对德约的那场胜利，锦织圭回忆到：“我认为那是我职业生涯最好的比赛之一，因为这一点我在纽约打球的感觉更好。尽管他是最好的球员，但我对美网有着美好的回忆，因为在这里我曾击败过他。在美网作战会让我更积极一些。”
德约好多比赛都感觉他处在劣势，但就是什么球都能回过来，欣赏锦织圭的斗志 但他确实过不了小德这一关！锦织圭也进入了德约科维奇20胜俱乐部的候选人名单了。
美网是圭表现最好的大满贯比赛了，锦织圭职业生涯所有的大满贯四强及以上战绩全部来自于美网。德约对圭很熟悉，圭对德约也够熟悉了，只是没有对付的方法罢了。这么多次交手该试的方法该用的战术肯定是都用过了，只是单纯的打不过罢了！
这也是塞尔维亚天王大满贯第24场连胜，昂首挺进16强的他距离年度全满贯还差4场胜利。年度全满贯剩下的最大障碍就是最近状态出色的总理和紫薇了。
击败锦织圭后，德约科维奇四大满贯胜场数分别为
澳网：82胜（9冠）
法网：81胜（2冠）
温网：79胜（6冠）
美网：78胜（3冠）
美网若能夺冠，他的胜场数将来到82胜，追平澳网。
而在所有人都在期待小德的年度全满贯登顶历史最佳之际，克耶高斯却不合时宜地浇了大家一盆凉水：“从数据来看，显然你是无法超越德约科维奇。但对于球迷、对于整个体育界来说，我认为是费德勒。”
至此2021美网男单16强全部产生，在这份16强名单中，德国和美国各有3人入围！这是1997年温网以来，第一次有3位德国选手同时打入大满贯男单16强，至于美网上一次出现这种情况，还要追溯到1994年！这也是2011年以来，第一次有3位及以上的美国选手同时打入美网男单16强！你还记得那一次都有谁吗？第四轮对阵如下：
上半区
德约科维奇 vs 布鲁克斯比
奥特 vs 贝雷蒂尼
兹维列夫 vs 辛纳
奥佩尔卡 vs 哈里斯
下半区
蒂亚弗 vs 阿利亚西姆
高约维茨克 vs 阿尔卡拉斯
范德赞库普 vs 施瓦茨曼
埃文斯 vs 梅德维德夫
你看好的八强阵容及哪两位能进决赛？会是德约对总理吗？