嘉靖皇帝一出场就是个无赖。
正德皇帝死了没有儿子，正德的母亲张太后和大学士杨廷和等大臣商议后，决定让正德的堂弟朱厚熜继位，就是嘉靖。
在张太后和大臣们的想法里，朱厚熜要当皇帝，天经地义是先过继到张太后名下，可是朱厚熜一听就炸了：我有父母，怎么过继给别人做儿子？他确实有亲爹妈，可是他爹是兴王，他如果是兴王的儿子，哪里有皇帝可做？
嘉靖不管，继皇位可以，过继不行，先是以辞位相要胁，以太后之礼迎他的生母入宫，接着又是大礼议事件，嘉靖要追封他爹是皇帝，一点付出都没有，皇位哪有白捡来的？大臣们在文华殿外痛哭，嘉靖不管，四品以上官员停俸，五品以下官员当廷杖责。因廷杖而死的共十六人。最终还是他赢了。
张太后是明孝宗朱祐堂的妻子，朱祐堂是一夫一妻制的倡导者，对妻子无比宠爱，可怜前半辈子被人捧在手心上，后半生得罪了嘉靖，结局悲惨。嘉靖赢了朝臣，接着就来对付张太后。
张太后的弟弟抢人田产违法了，嘉靖问都不问，直接下狱，要以谋反罪灭族，张太后为了救弟弟，脱下太后华服，换上罪臣的破烂衣服，亲自向嘉靖下跪求情，嘉靖理都不理。最后还是他的心腹劝嘉靖：要灭张氏一门，张太后也是张家人，怎么办？如果把张太后逼得绝食死了，就不太好了。嘉靖这才把这谋反的罪名撤了，可是张太后的两个弟弟却没有放出来，一个病死在狱中，一个在张太后死后立刻就被刺死。张太后也因此一病不起而死。死后牌位竟然连太庙都没进。
张太后是嘉靖的伯母，一手扶植他登皇位，也算是他的恩人，嘉靖都如此对侍，何况其他人了。
他的第一位皇后是陈皇后，她家世代以科举为业，真正的诗礼传家，从小受到父辈的雅乐文学熏陶，知书达理，举手投足间都有股书卷气。嘉靖元年，张太后为嘉靖挑选后妃，因为钦天监官员奏报“大名有佳气”，于是来自大名的陈皇后被立为中宫。
十多年没有孩子，一下子就让他有这么多孩子，八九年之内生了8男5女，这下嘉靖帝能不高兴吗？从此，嘉靖帝就更深更深地爱上了道教。你说道教不他都不相信。他夏天穿厚布衣裳不热，冬天穿纱衣不冷，认为这是仙人体质，小太监也说，万岁是仙人，冬天开窗，夏天不开。其实这是他吃丹药冷热失调。丹药里面大多含有水银等重金属，对身体并不好。
这位仙人皇帝啥事都能扯上天意。
在一次家宴上，嘉靖大约是喝高了，搂着张顺妃公然调情，陈皇后出身书香门第，哪见过这个，赶紧扭头回避。嘉靖大怒，令陈皇后给他进酒，连续进了三次他都不喝，还把酒杯给砸了，并强迫怀孕的陈皇后下跪，然后搂着张顺妃去别殿谈情说爱，直到半夜才想起陈皇后还跪着，这才让她回去。
陈皇后最终因为罚跪半天而流产，之后一直疾病缠身卧病在床，嘉靖却因为陈皇后保不住孩子而勃然大怒，认为仅仅跪个半夜孩子就没有了，是老天在罚她，是她嫉妒才会失去孩子，没有德行才会生病，害得他的孩子没有了，宣布要废后，后来被大臣阻止，又要把她赶出坤宁宫，还没死给她办丧事，还拒绝她的母亲进宫见她最后一面。陈皇后不吃药以求速死，用生命来反抗嘉靖的暴行。野史上说，陈皇后是被嘉靖一脚踹流产的。
陈皇后去世，嘉靖怒气未消，他虽然认为自己举止有失礼的地方，但责任全在陈皇后，给她定恶谥悼灵，降低丧事规格，不准停灵坤宁宫，降为妃子规格，只为她服丧九天，陈皇后还没有下葬，就立张顺妃为新皇后。陈皇后的弟弟因为姐弟感情好哀伤而死，母亲冀氏因为短时间内连丧一子一女，经受不了打击也随之而去，陈氏家族也因此极速衰败。
陈皇后是张太后为嘉靖定的，也有人说嘉靖是因为这个原因不喜欢陈皇后。张顺妃是嘉靖的生母蒋太后所选，长得又漂亮，对蒋太后恪敬孝道，这让嘉靖很满意，陈皇后没下葬就被立为新皇后。其父张楫因女儿而显贵一时，先授锦衣卫千户，再晋锦衣指挥佥事，赐居京都长安丰城里。可是这位张皇后也仅在位六年，就被废了。
张皇后名叫张七姐，一听这名就知道家族出身不高，嘉靖让道士邵元节编写了一本叫《圣女训》书，每隔一段时间就给皇后嫔妃们讲演一次，张皇后没读过多少书，文化不高，学习起来很困难，成绩不好，嘉靖对此就有不满。
阎贵妃生了皇子，张七姐却一直没有怀孕，不久皇子夭折，嘉靖认为是被张七姐诅咒死的。嘉靖不喜欢张太后，张太后年纪比嘉靖生母蒋太后大，却比蒋太后晚死，所以嘉靖认为母亲也是被张太后诅咒死的。
张太后的弟弟犯法了，嘉靖借机定谋反罪，要灭张氏满门，张太后着急了，想求见嘉靖求情，嘉靖不给机会压根就不见她。张太后只能求张皇后，让她参加嘉靖为儿子办的生日宴，她自己亲自向嘉靖求情。张皇后答应了，没想到事后，嘉靖直接把张皇后衣服扒光，用鞭子痛抽了一顿，幽禁冷宫，第二天宣布废后，大骂她不顺不敬不逊。两年后，张七姐惨死在冷宫。
张七姐被废十天，嘉靖就迅速立方德嫔为皇后。但也没有把方皇后当回事，她成了皇后，她爹才被提拔为正二品都指挥使，做了四年皇后，也没有为母亲孙氏争取到夫人的诰命，但是她毫无怨言，任劳任怨服侍嘉靖。
嘉靖性格残暴，宫女对他来说可以随意打骂，如果稍微有那么点过错，可能受到严刑拷打，直至死亡，被如此折磨致死的宫女多达两三百人。唯一能替他辩解一二的，可能是服丹药对性格有影响。吃了太多重金属，导致嘉靖帝的脾气变得愈发暴躁。
嘉靖帝为了修道炼丹也是无所不用其极，不知他听信哪个道士的说法，竟然要用宫女的经血做药引子炼丹，还为了保持所谓的干净，经常让她们只喝露水，这些宫女只有十四五岁，被他折磨得生不如死。
历史上大臣们刺杀皇帝的都少，嘉靖皇帝就有能耐逼得宫女们合谋杀死皇帝：嘉靖不死，她们早晚全被他折磨死。宫女们趁嘉靖熟睡，用丝线结好绳圈，猛地套在嘉靖的脖子上，没想到紧张之下，活扣变成死扣，怎么使劲都套不紧，于是几个宫女扑到嘉靖身上，有的掐脖子，有的死命压他的肚子，还有的摘下头上的钗子簪子刺喜靖的下身，乱作一团。
有个宫女害怕了，于是偷偷溜出去向方皇后告密。方皇后急得等不及下人，单枪匹马先赶到救下了嘉靖，还被宫女打了一拳，嘉靖被抢救了六个小时，才算转危为安，不过因为惊吓过度，不能理事，所以命令方皇后代他处理这帮谋反的宫女。
宫女们供出杀人是王采嫔带头的，王采嫔因为失宠，怨恨嘉靖，所以鼓动宫女们刺杀嘉靖，当晚嘉靖留宿于端妃房里，本就难脱干系，王采嫔与端妃不睦，拉端妃下水，非说端妃也有份参加，方皇后将讯问结果上报嘉靖，着宁可错杀一千，不可放过一个的原则，下令对所有涉案人全部处死。
嘉靖虽然很感激她的救命之恩，但是对方皇后家族还是毫不抬举，方皇后父亲请求嘉靖拨给二千顷土地，嘉靖只赏赐二十顷，岁入六十两银子。
这场刺杀让嘉靖得了后遗症，有了惊悸的毛病，他对徐阶说：“壬寅宫变中有冤枉而死的变成了厉鬼。”当然，滥杀无辜的罪名他又推到了方皇后身上，五年后紫禁城后宫失水，方皇后被困大火里，嘉靖竟然不许人救 她。方皇后虽没有被烧死，但因烧伤和惊吓，十多天后还是去世了。
这是嘉靖第三个死于非命的皇后，自此后，他再没有立皇后了。嘉靖对后妃之严厉寡情也是史上少有，就如陈皇后叔叔在墓志铭中哀叹：求十年间一家之中荣悴开落变态无常，恍然真如一梦！