作者：Cornflower
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近日，美国食品药品管理局（FDA）授予特瑞普利单抗突破性疗法认定，用于联合吉西他滨/顺铂一线治疗晚期复发或转移性鼻咽癌患者。
本次获批是基于一项随机、双盲、III期临床试验JUPITER-02研究[1]，共纳入280例初诊转移或无法接受局部放射治疗的复发性鼻咽癌患者。按1：1的比例随机分配至联合治疗组（n=146，特瑞普利单抗240mg[每三周给药一次]+吉西他滨+顺铂）和安慰剂组（n=143），完成6个周期联合治疗后接受特瑞普利单抗或安慰剂维持治疗。
中期分析结果显示，特瑞普利单抗联合治疗组显著改善无进展生存期（PFS），达到主要研究终点，中位PFS为11.7个月，安慰剂组为8.0个月（HR=0.52，95％CI：0.36-0.74；p=0.0003）；联合治疗组1年PFS率为49.4％，安慰剂组为27.9％，近一半患者在一年内没有出现疾病进展，在研究者评估结果中，更是显示降低疾病进展及死亡风险59%（95%CI：0.28-0.59，p < 0.0001）。
截至2021年2月18日，试验中两组的总生存期（OS）均尚未成熟，但可观察到特瑞普利单抗联合治疗组相比安慰剂组出现了OS的获益趋势（HR=0.603，95%CI 0.364-0.997,P=0.0462）。
特瑞普利单抗联合治疗组与安慰剂组的客观缓解率（ORR）分别为77.4％ vs 66.4％（P=0.033），中位缓解持续时间（DoR）分别为10.0 vs 5.7个月（HR = 0.50，95％CI：0.33-0.78，P=0.014）。
作为我国批准上市的首个国产PD-1抑制剂，特瑞普利单抗已于2020年12月成功通过国家医保谈判，被纳入2020新版目录，并且也纳入了今年的医保初审名单中。用于（1）治疗既往标准治疗失败后的局部进展或转移性黑色素瘤；（2）治疗既往接受过二线及以上系统治疗失败的复发/转移性NPC；（3）用于治疗既往接受过治疗的局部进展或转移性尿路上皮癌（UC）患者。
鼻咽癌是我国的常见恶性肿瘤之一，其发病率和死亡率均明显高于世界平均水平。2020年GLOBOCAN数据显示：2020年全球新发鼻咽癌患者13.3万例，死亡8.0万例。其中我国鼻咽癌患者新发6.24万例，死亡3.48万例。作为中国地域特色的恶性肿瘤，我国鼻咽癌患者占全球患者近50%。
鼻咽癌具有独特的地域分布，其高发地区主要分布在中国南方、香港及东南亚地区。我国广东是鼻咽癌最高发地区，故又称为“广东癌”，发病率为全国的10倍。
临床发现，远处转移已成为目前鼻咽癌治疗失败的主要原因。对于发生转移的晚期鼻咽癌，含铂化疗和放疗是目前一线治疗的主要手段，患者5年生存率低，平均PFS仅为6-7个月。一线化疗失败后，患者能够选择的治疗方案屈指可数，再次化疗的ORR也仅为10%-20%。
近年来，以抗PD-1单抗为代表的免疫治疗已成为肿瘤领域研究的热点，并且已经在多个癌种中取得了显著的成果，提高了肿瘤治疗的疗效。目前，免疫治疗的曙光也照进了鼻咽癌领域，多项成功的临床研究敲响了中国晚期鼻咽癌免疫治疗时代的大门。
CAPTAIN-1ST研究：卡瑞利珠单抗联合化疗治疗晚期鼻咽癌患者
CAPTAIN-1ST研究[2]是一项评估卡瑞利珠单抗联合顺铂和吉西他滨（GP）对比安慰剂联合顺铂和吉西他滨用于局部复发或转移鼻咽癌一线治疗的有效性和安全性的随机、双盲、安慰剂对照、多中心III期临床研究。共入组263例晚期复发或转移性鼻咽癌患者，按照1:1的比例随机入组，分别接受卡瑞利珠单抗200mg+GP方案（134例，试验组）或安慰剂+ GP方案（129例，对照组），联合治疗4-6个周期，之后接受卡瑞利珠单抗或安慰剂维持治疗，直至疾病进展、毒性不可耐受或其他需要终止治疗的情况。
2020年12月31日数据截止时，中位随访时间15.6个月，试验组vs安慰剂组：
PFS：10.8个月vs 6.9个月（HR=0.51；单侧P<0.0001）;
ORR：88.1% vs 80.6%；
中位DoR：9.9个月vs 5.7个月（HR=0.48）；
疾病控制率（DCR）：96.3% vs 94.6%；
在试验组观察到OS获益（中位未达到 vs 22.6个月；HR=0.67）。
KEYNOTE-028研究：帕博利珠单抗治疗PD-L1阳性晚期鼻咽癌患者
KEYNOTE-028研究[3]是一个多队列的IB期研究，旨在针对20多种不同的晚期实体瘤，包括鼻咽癌，评估帕博利珠单抗治疗的安全性和抗肿瘤活性。
KEYNOTE-028研究的鼻咽癌队列入组了41例组织学确诊的局部晚期或转移性PD-L1表达阳性的鼻咽癌患者，均为标准治疗失败或不适合接受标准方案治疗。
结果显示，中位PFS为6.5个月（95%CI：3.6-13.4），6个月和12个月的PFS率分别为50.0%和33.4%。中位OS为16.5个月，6个月和12个月的OS率分别为85.2%和63.0%。ORR为26.3%。所有患者都出现过至少1个不良事件，3-5级不良事件发生率为55.6%，药物相关的不良事件发生率为74.1%。
RATIONALE-309：替雷利珠单抗联合GP方案一线治疗复发转移性鼻咽癌患者
RATIONALE 309研究[4]是替雷利珠单抗一线治疗复发/转移性鼻咽癌的国际多中心III期临床研究，研究对比替雷利珠单抗联合GP方案与安慰剂联合GP方案作为复发或转移性鼻咽癌一线疗法的有效性和安全性。全球共入组了263例受试者，结果显示，在意向治疗（ITT）人群中，对比仅用GP方案，替雷利珠单抗联合GP方案在PFS中取得了具有统计意义的改善，且与化疗联用未出现新的安全性信号。
基于此结果， 国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）已受理替雷利珠单抗联合化疗用于复发或转移性鼻咽癌患者一线治疗新适应症的上市申请。
免疫治疗已确定了在复发/转移性鼻咽癌二线及后线治疗的地位，一线联合化疗的探索也显示出不错的前景，在局部晚期鼻咽癌的研究也正在开展，相信未来更多的鼻咽癌患者将从免疫治疗中获益。
参考文献：
1.JUPITER-02: Randomized, double-blind, phase 3 study of toripalimab or placebo plus gemcitabine and cisplatin as first-line treatment for recurrent or metastatic nasopharyngeal carcinoma (NPC);
2.2021ASCO Abstr 6000;
3.Safety and Antitumor Activity of Pembrolizumab in Patients With Programmed Death-Ligand 1–Positive Nasopharyngeal Carcinoma: Results of the KEYNOTE-028 Study;
4.Zhang L, Huang Y, Hong S, et al. Gemcitabine plus cisplatin versus fluorouracil plus cisplatin in recurrent or metastatic nasopharyngeal carcinoma: a multicentre, randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet 2016; 388: 1883-92.