编译作者｜原代美少女
校审｜Simon
王建枝，华中科技大学同济医学院教授、博导，教育部特聘教授，国家杰出青年基金获得者、入选国家万人计划（教学名师）、湖北省领军人才（第一梯队）、全国师德标兵等。其团队主要从事脑老化与老年性痴呆的病理生理机制、早期识别和保护策略研究，在tau蛋白磷酸化机制研究方面做了大量工作。
2020年以来，王建枝教授课题组连续发表多篇论文，在阿尔茨海默病（AD）机制研究方面取得重要进展。分别是：
01
2020年1月发表在NatureCommunication上题目为Posteriorbasolateral amygdala to ventral hippocampal CA1 drives approachbehaviour toexert an anxiolyticeffect
文章发现前基底外侧杏仁核（aBLA）和后基底外侧杏仁核（pBLA）支配深层钙结合蛋白1（Calb1），Calb1−pBLA–vCA1输入的光刺激对小鼠具有抗焦虑和促进探索任务期间的接近行为的作用。而刺激aBLA–vCA1输入会导致类似焦虑的行为。
在表现出焦虑样行为的APP/PS1阿尔茨海默病小鼠模型中，光刺激pBLA-vCA1 Calb1+电路Calb1 依赖性方式改善焦虑。这些发现表明，来自异质BLA-vCA1 连接的pBLA-vCA1 Calb1+电路驱动接近行为，从而减少焦虑样行为。
图1蛋白质组学研究APP/PS1小鼠 aBLA 与pBLA 的不同分子变化
02
2020年5月发表在CellStem Cell上，题目为InterneuronAccumulation of Phosphorylated tau Impairs Adult HippocampalNeurogenesis by Suppressing GABAergicTransmission文章发现P-tau的积累和成人海马神经发生(AHN) 时的损伤都影响阿尔茨海默病(AD) 的认知能力下降。
该文发现AD 患者和小鼠齿状回(DG) 中 GABA能中间神经元p-tau 显着积累，小鼠 DG中间神经元中人源tau（h-Tau）的特异性过表达会导致 AHN 缺陷，神经干细胞衍生的星形胶质细胞增生与GABA 的下调和邻近兴奋性神经元的过度激活有关。利用THIP（δ-GABA激动剂）抑制兴奋性神经元的活动可改善AD 小鼠的神经发生和认知功能。
图2图示概述
03
2020年8月发表在Aging Cell上，题目为Tau-inducedupregulation of C/EBPβ-TRPC1-SOCE signaling aggravates tauopathies:A vicious cycle in Alzheimer neurodegeneration文章发现过度磷酸化的tau蛋白胞内积累在阿尔茨海默病 (AD)的神经变性中起着关键作用，增加细胞内tau 可以上调TRPC1（瞬时受体电位通道1）的 mRNA和蛋白质水平，激活钙离子通道（SOCE），增加神经元内Ca2+稳态，内质网应激增强和激酶-磷酸酶失衡会加重tau蛋白的病变。
此外，过表达TRPC1会诱导内质网应激、激酶-磷酸酶失衡、tau过度磷酸化，抑制或敲除TRPC1 减弱了hTau 诱导的上述改变并改善认知功能。
04
2020年8月发表在Theranotics，题目为GSK-3βactivation accelerates early-stage consumption of HippocampalNeurogenesis in senescentmice
文章研究了GSK-3β在加速衰老过程中调节AHN的作用。GSK-3β在野生型小鼠海马神经干细胞中的选择性过度表达导致长期AHN缺陷，SB216763对GSK-3β的抑制有效地保护了6月龄SAM-P8小鼠的AHN，并改善环境记忆，而神经干细胞中GSK-3β的条件性敲除损害了AHN。这些结果揭示了加速衰老过程中AHN损伤的新机制，并为相关疾病的促神经原性治疗提供了新的靶点。
05
2021年3月发表在Theranotics上，题目为Anovel small-molecule PROTAC selectively promotes tau clearance toimprove cognitive functions in Alzheimer-likemodels
文章发现了一种新的药物C004019能够靶向tau，用于从细胞内选择性降解蛋白质，同时招募tau和E3连接酶（Vhl），选择性增强tau蛋白的泛素化和蛋白水解。C004019通过促进其泛素化-蛋白酶体依赖性蛋白水解，在HEK293细胞中稳定或短暂过度表达hTau，诱导tau的清除。单剂量和多剂量皮下注射C004019可显著降低野生型、hTau转基因和AD小鼠大脑中的tau水平，改善突触和认知功能，这为AD及相关tau蛋白疾病提供了一种有希望的候选药物。
06
2021年5月发表在AgingCell上，题目为Plateletbiomarkers for a descending cognitive function: A proteomicapproached
文章筛选了一组用于预测认知能力下降的血小板生物标志物，用于AD 的早期筛查。使用TMT-LC-MS/MS对轻度认知障碍（MCI）、严重认知障碍（AD）人群进行血小板蛋白质组学分析，检测差异蛋白及其参与的通路，并确定了与MCI和AD患者认知能力下降密切相关的3条正相关通路和2条负相关通路。并且发现PHB、UQCRH、GP1BA和 FINC这四种蛋白的组合，最有希望预测MCI 和 AD患者的认知能力下降。
07
2021年5月发表在Clinicaland Translational Medicine上，题目为Medialseptum tau accumulation induces spatial memory deficit via disruptingmedial septum–hippocampus cholinergic pathway
文章发现3xTg 和 5xFAD小鼠的内侧隔 (MS)中tau异常积累，在小鼠MS中过表达hTau，在 6个月时会在不改变物体识别和焦虑行为的情况下诱导空间记忆障碍。随着hTau 积累的增加，MShTau小鼠表现出时间依赖性胆碱能神经元丢失，对海马体的胆碱能投射减少。腹腔注射多奈哌齐（一种胆碱酯酶抑制剂）可改善MS-hTau 诱导的空间记忆缺陷，其清除tau蛋白和促进自噬的作用可能会将有改善症状之外的潜在作用。
图3图示概述
08
2021年7月发表在SignalTansduction and Targeted Therapy上，题目为Anovel dephosphorylation targeting chimera selectively promoting tauremoval in tauopathies
文章设计合成了一种新型脱磷酸化靶向嵌合体(DEPTAC)，以促进tau 与PP2A-Bα（大脑中最活跃的tau 磷酸酶）的结合， DEPTAC显著改善了微管组装、神经可塑性、和海马依赖性学习和记忆。这种选择性去除过度磷酸化tau 的策略，为AD 和相关 tau蛋白病的靶向治疗提供了新的思路。
〣参考文献
[1]. Pi,Guilin et al. “Posterior basolateral amygdala to ventralhippocampal CA1 drives approach behaviour to exert an anxiolyticeffect.” Nature communications vol. 11,1 183. 10 Jan. 2020,doi:10.1038/s41467-019-13919-3
[2]. ZZheng, Jie et al. “Interneuron Accumulation of Phosphorylated tauImpairs Adult Hippocampal Neurogenesis by Suppressing GABAergicTransmission.” Cell stem cell vol. 26,3 (2020): 331-345.e6.doi:10.1016/j.stem.2019.12.015.
[3]. Ye,Jinwang et al. “Tau-induced upregulation of C/EBPβ-TRPC1-SOCEsignaling aggravates tauopathies: A vicious cycle in Alzheimerneurodegeneration.” Aging cell vol. 19,9 (2020): e13209.doi:10.1111/acel.13209
[4]. Liu,Fei et al. “GSK-3β activation accelerates early-stage consumptionof Hippocampal Neurogenesis in senescent mice.” Theranostics vol.10,21 9674-9685. 1 Aug. 2020, doi:10.7150/thno.43829
[5]. Wang,Weijin et al. “A novel small-molecule PROTAC selectively promotestau clearance to improve cognitive functions in Alzheimer-likemodels.” Theranostics vol. 11,11 5279-5295. 11 Mar. 2021,doi:10.7150/thno.55680
[6]. Yu,Haitao et al. “Platelet biomarkers for a descending cognitivefunction: A proteomic approach.” Aging cell vol. 20,5 (2021):e13358. doi:10.1111/acel.13358
[7]. Wu,Dongqin et al. “Medial septum tau accumulation induces spatialmemory deficit via disrupting medial septum-hippocampus cholinergicpathway.” Clinical and translational medicine vol. 11,6 (2021):e428. doi:10.1002/ctm2.428
[8]. Zheng,Jie et al. “A novel dephosphorylation targeting chimera selectivelypromoting tau removal in tauopathies.” Signal transduction andtargeted therapy vol. 6,1 269. 14 Jul. 2021,doi:10.1038/s41392-021-00669-2