责编 | 酶美
糖尿病是现代社会的一个沉重的医疗负担 – 据2019年数据， 全球大约有四亿六千万的糖尿病患者。糖尿病合并胰岛素抵抗是心血管疾病和肾脏疾病的主要诱因，病人往往会伴随发展肾衰和致盲等等严重并发症。在现存疗法中， 治疗糖尿病往往是从控制病人血糖着眼，效果并不理想。而从病理学上看， 除高血糖之外，糖尿病往往合并高胰岛素症加胰岛素抵抗，而这三者之间的因果关系并不十分清楚。
近日，Science Translational Medicine发表了Sanford Burnham Prebys医学发现学院雍晶，Randal J Kaufman的研究论文：Chop/Ddit3 depletion in beta cells alleviates ER stress and corrects hepatic steatosis in mice 。论文在理论上阐明了高胰岛素症的致病机理， 并提供一种新疗法思路。本文从改善胰岛β细胞的内质网应激 （ER stress）反应着手， 以CCAAT/Enhancer-Binding Protein Homologous Protein （CHOP）转录因子为用药靶点， 成功地降低了胰岛β细胞的内质网应激， 同时降低了高胰岛素症。同时，作者还证明了此种疗法可以治愈脂肪肝。
在文章中， 作者首先利用转基因小鼠， 用组织特异性敲除的手段， 在胰岛β细胞中敲除了Chop基因。在基因敲除之后，胰岛β细胞降低了胰岛素的表达与分泌。有趣的是，此种程度的胰岛素降低，并不影响小鼠的血糖反应。而在经典的高血糖钳夹技术的测试中，Chop基因敲除小鼠对外源葡萄糖的吸收明显增强。高血糖和对外源血糖的吸收障碍，是糖尿病人的典型症状。
糖尿病病理的另外一个重要特征为“选择性胰岛素抵抗”，即一方面胰岛素无法正常促进葡萄糖代谢 （糖原合成和抑制糖异生），另一方面，胰岛素促进肝内脂质合成的作用随高胰岛素正常增加，进而导致非酒精性脂肪肝。相应的医学观察表明， 在二型糖尿病病人群体中， 有高达70%的病人合并有脂肪肝。这种病理特征进一步加剧机体的代谢失衡，导致糖尿病并发症的产生。文章的作者发现，在胰岛β细胞中敲除了Chop基因之后， 小鼠的非酒精性脂肪肝指针得到完全的缓解，提示“选择性胰岛素抵抗”的元凶是高胰岛素症 。
最后，在与Ionis Pharmaceuticals的合作研究中， 作者们成功地筛选出一个基于GLP1小肽段给药平台的Chop反义核糖核酸片段 (GLP1-Antisense Oligonucleotides, GLP1-Chop ASO) ——此类小肽段给药平台可选择性的在胰岛β细胞中降低目标靶点RNA表达，改善内质网应激反应。在高脂食物和瘦素受体缺陷小鼠模型中， GLP1- Chop反义核糖核酸片段成功地降低了胰岛素和脂肪肝 。值得一提的是，此给药平台有药物效果稳定的特点，给药只需每周一次的皮下注射，大大降低了病人和医护的医疗负担。
综上所述，雍晶和Randal J. Kaufman团队的这项发现，证明了高胰岛素症是此类代谢类综合症之中的重要致病机理，也同时为治疗二型糖尿病和非酒精性脂肪肝提供了新思路。相应地，作者们在最近一期的Nature Reviews Endocrinology对此有更加详尽的阐述【1】。针对改善胰岛β细胞的内质网应激 （ER stress）反应的药物， 在治疗糖尿病的领域大有潜力，可作为药物开发的重点研究方向。
原文链接：
https://doi.org /10.1126/scitranslmed.aba9796
参考文献
1. J. Yong, J.D. Johnson, P. Arvan, J. Han, R.J. Kaufman. Therapeutic opportunities for pancreatic β-cell ER stress in diabetes mellitus. Nat Rev Endocrinol 17, 455–467 (2021). https://doi.org/10.1038/s41574-021-00510-4