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突破:改善胰岛β细胞的内质网应激反应可治疗脂肪肝和二型糖尿病

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BioArt 2021-08-01 14:41

责编 | 酶美

糖尿病是现代社会的一个沉重的医疗负担 – 据2019年数据, 全球大约有四亿六千万的糖尿病患者。糖尿病合并胰岛素抵抗是心血管疾病和肾脏疾病的主要诱因,病人往往会伴随发展肾衰和致盲等等严重并发症。在现存疗法中, 治疗糖尿病往往是从控制病人血糖着眼,效果并不理想。而从病理学上看, 除高血糖之外,糖尿病往往合并高胰岛素症加胰岛素抵抗,而这三者之间的因果关系并不十分清楚。

近日,Science Translational Medicine发表了Sanford Burnham Prebys医学发现学院雍晶,Randal J Kaufman的研究论文:Chop/Ddit3 depletion in beta cells alleviates ER stress and corrects hepatic steatosis in mice 。论文在理论上阐明了高胰岛素症的致病机理, 并提供一种新疗法思路。本文从改善胰岛β细胞的内质网应激 (ER stress)反应着手, 以CCAAT/Enhancer-Binding Protein Homologous Protein (CHOP)转录因子为用药靶点, 成功地降低了胰岛β细胞的内质网应激, 同时降低了高胰岛素症。同时,作者还证明了此种疗法可以治愈脂肪肝。

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在文章中, 作者首先利用转基因小鼠, 用组织特异性敲除的手段, 在胰岛β细胞中敲除了Chop基因。在基因敲除之后,胰岛β细胞降低了胰岛素的表达与分泌。有趣的是,此种程度的胰岛素降低,并不影响小鼠的血糖反应。而在经典的高血糖钳夹技术的测试中,Chop基因敲除小鼠对外源葡萄糖的吸收明显增强。高血糖和对外源血糖的吸收障碍,是糖尿病人的典型症状。

糖尿病病理的另外一个重要特征为“选择性胰岛素抵抗”,即一方面胰岛素无法正常促进葡萄糖代谢 (糖原合成和抑制糖异生),另一方面,胰岛素促进肝内脂质合成的作用随高胰岛素正常增加,进而导致非酒精性脂肪肝。相应的医学观察表明, 在二型糖尿病病人群体中, 有高达70%的病人合并有脂肪肝。这种病理特征进一步加剧机体的代谢失衡,导致糖尿病并发症的产生。文章的作者发现,在胰岛β细胞中敲除了Chop基因之后, 小鼠的非酒精性脂肪肝指针得到完全的缓解,提示“选择性胰岛素抵抗”的元凶是高胰岛素症 。

最后,在与Ionis Pharmaceuticals的合作研究中, 作者们成功地筛选出一个基于GLP1小肽段给药平台的Chop反义核糖核酸片段 (GLP1-Antisense Oligonucleotides, GLP1-Chop ASO) ——此类小肽段给药平台可选择性的在胰岛β细胞中降低目标靶点RNA表达,改善内质网应激反应。在高脂食物和瘦素受体缺陷小鼠模型中, GLP1- Chop反义核糖核酸片段成功地降低了胰岛素和脂肪肝 。值得一提的是,此给药平台有药物效果稳定的特点,给药只需每周一次的皮下注射,大大降低了病人和医护的医疗负担。

综上所述,雍晶和Randal J. Kaufman团队的这项发现,证明了高胰岛素症是此类代谢类综合症之中的重要致病机理,也同时为治疗二型糖尿病和非酒精性脂肪肝提供了新思路。相应地,作者们在最近一期的Nature Reviews Endocrinology对此有更加详尽的阐述【1】针对改善胰岛β细胞的内质网应激 (ER stress)反应的药物, 在治疗糖尿病的领域大有潜力,可作为药物开发的重点研究方向。

原文链接:

https://doi.org /10.1126/scitranslmed.aba9796

参考文献

1. J. Yong, J.D. Johnson, P. Arvan, J. Han, R.J. Kaufman. Therapeutic opportunities for pancreatic β-cell ER stress in diabetes mellitus. Nat Rev Endocrinol 17, 455–467 (2021). https://doi.org/10.1038/s41574-021-00510-4

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