肿瘤中多样化的生物屏障严重限制了纳米药物的渗透，是传统肿瘤治疗失效的主要原因。针对这一挑战，武汉大学张先正等人设计了一种肿瘤特异性的过氧亚硝基（ONOO −）纳米产生器（PMCS），通过将顺铂和硝普钠装载进聚乙丙交酯聚合物囊泡中可有效提高药物递送效率和强化肿瘤化疗。经过烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶和谷胱甘肽还原的级联反应，PMCS能够在肿瘤区域选择性地诱导ONOO−的产生，不仅可以强化血管通透性，还能通过激活基质金属蛋白酶介导的细胞外基质降解来提高PMCS在肿瘤区域的富集和渗透能力。这一研究将ONOO −发展成了解决诊疗剂递送的强效策略，有望在包括化疗在内的其他治疗手段中发挥作用。相关工作以“Tumor-Specific ONOO – Nanogenerator for Improved Drug Delivery and Enhanced Chemotherapy of Tumor”为题发表在ACS Nano。
【文章要点】
一、PMCS的制备和表征
研究通过双乳液法将化疗药物顺铂和谷胱甘肽响应的一氧化氮供体硝普钠装载进生物相容性的聚乙丙交酯聚合物囊泡中形成ONOO −纳米产生器。在顺铂活化烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶、谷胱甘肽触发一氧化氮释放以及O 2 − •和一氧化氮之间的级联反应下，ONOO −选择性地在肿瘤区域产生。ONOO −除了能增加血管通透性外，还能显著活化促基质金属蛋白酶形成基质金属蛋白酶，而基质金属蛋白酶则可以进一步降解细胞外基质，从而提高PMCS在肿瘤深部的富集和渗透（图1）。
图1ONOO−纳米产生器的示意图
二、体外产生ONOO−
如图2所示，顺铂能够活化烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶产生O 2 − •。与此同时，肿瘤细胞中高表达的硫醇成分包括谷胱甘肽等能够激活硝普钠释放一氧化氮。因此，PMCS可以促使O 2 − •与一氧化氮之间反应，从而进一步产生ONOO −。更重要的是，ONOO −介导的铜转运蛋白的上调能够使得从死细胞中释放的顺铂能够快速感染邻近的细胞，从而放大化疗效果。
图2ONOO−产生的体外表征
三、活体效果检验
活体的实验也发现，一氧化氮和ONOO −能够显著增加血管通透性。组织切片的荧光检测可知，PMCS处理的肿瘤组织切片的荧光强度是对照组的6倍左右，说明氧化氮类成分可以通过增加血管通透性来放大PMCS在肿瘤区域的富集能力。最后，凭借强化的肿瘤富集和渗透能力，PMCS发挥了更佳的化疗效果，能够显著抑制肿瘤的生长。
图3HBTTPEP/GPs监测同种异体排斥反应
文献链接：
https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acsnano.1c01312
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来源：高分子科学前沿
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