目前已确认由基因突变引起的遗传病超过6000种，多数尚无有效的治疗方法，其中近70%（约4000种）与神经系统的功能相关，致死、致畸和致残率高，对人类健康构成了巨大的威胁。CRISPR/Cas9等基因编辑技术的发展使得通过精准治疗直接消除或修复遗传突变，从根源上治疗和缓解遗传病成为可能。近期，首个CRISPR体内基因编辑疗法NTLA-2001在转甲状腺素蛋白淀粉样变性（ATTR）1期临床试验中取得积极结果，开启了“一次治疗、长期有效”医学新时代。然而，将基因编辑运用于治疗脑类疾病有一大障碍——血脑屏障。血脑屏障是机体阻止有害物质由血液进入脑组织的防御手段，同时也限制了基因编辑载体的有效递送。目前，基因编辑载体进入大脑主要通过有创的脑定位局部注射，无法实现广泛且有效的治疗效果，成为了CRISPR基因编辑疗法治疗脑疾病的主要瓶颈。
家族性阿尔茨海默症 (FAD) 是与家族史高度相关的一类阿尔茨海默症，神经退行性病变广泛影响大脑皮层和海马等多个脑区。FAD是由淀粉样前体蛋白 (APP)、早老素 1 和早老素 2 的基因突变引起，导致淀粉样蛋白 β（Aβ）的过度产生。据估计，现在中国有超过 500,000 名潜在的FAD患者。尽管FAD的病因相对清楚而且可以在认知障碍发生之前进行诊断，但目前尚无针对 FAD 的有效治疗方法。
2021年7月26日，由香港科技大学、中国科学院深圳先进技术研究院和美国加州理工学院共同组成的联合研究团队，在Nature Biomedical Engineering杂志在线发表了题为Brain-wide Cas9-mediated cleavage of a gene causing familial Alzheimer’s disease alleviates amyloid-related pathologies in mice的研究论文，首次成功开发了新型全脑基因编辑系统，并成功证明成年活体全脑基因编辑可以长期缓解阿尔茨海默症（AD）小鼠的病理症状，为神经系统遗传疾病提供了新的精准干预策略。
由香港科技大学叶玉如院士领导的团队开发了一种新型跨血脑屏障的全脑基因编辑系统，通过非侵入式的静脉注射途径给药，突破以往常规的脑定位局部注射、脑脊液注射等侵入式的基因治疗给药方式。首次成功通过静脉注射实现高效的全脑基因编辑，长期缓解了阿尔茨海默症的相关病理。研究团队首先通过腺病毒相关病毒9型（AAV9）向海马体递送Cas9蛋白和向导RNA（gRNA）证明该基因编辑系统能有效去除带有APP Swedish突变的APP基因，并在两种不同的FAD转基因小鼠模型中证实敲除APP Swedish突变能挽救AD 相关的病理特征。研究团队之后利用可跨血脑屏障的腺病毒相关病毒变种AAV.PHPeB开发全脑基因编辑系统，通过血液向全脑递送Cas9蛋白和gRNA。实验显示单剂量静脉注射该AAV-Cas9系统即可实现对 APP Swedish突变的全脑基因编辑，并在全脑范围减少Aβ斑块沉积，并提高认知能力。这是首次通过系统性AAV递送Cas9蛋白并实现高效的全脑基因编辑。
该方法为开发针对阿尔茨海默症和其他影响多个大脑区域的单基因疾病的无创基因治疗提供了一种新方法。“我们很兴奋能首次实现成年活体全脑范围的基因编辑，并修复AD认知功能障碍。”叶玉如院士说，“这是基因编辑技术向脑类疾病临床发展的一个重要里程碑。有助于开发用于治疗影响多脑区的脑部遗传性疾病的精准医疗手段。”
叶玉如院士为论文的通讯作者，叶玉如院士课题组博士生段扬扬、中国科学院深圳先进技术研究院脑认知与脑疾病研究所叶涛副研究员为共同一作。中国科学院深圳先进技术研究院陈宇课题组、加州理工学院Viviana Gradinaru课题组为研究提供了重要的支持和帮助。
原文链接：
https://www.nature.com/articles/s41551-021-00759-0